Difelikefalina

Selektywny agonista receptora opioidowego kappa; przenika do ośrodkowego układu nerwowego w niewielkim stopniu. Ograniczone przenikanie do OUN wynika z właściwości fizykochemicznych – hydrofilowy, syntetyczny peptyd D-aminokwasowy o dużej powierzchni polarnej, zdysocjowany w fizjologicznym pH, co minimalizuje dyfuzję pasywną i aktywny transport przez błony. Kontekst patofizjologiczny: świąd w przewlekłej chorobie nerek ma charakter wieloczynnikowy. Wśród przyczyn: ogólnoustrojowy stan zapalny oraz zaburzenia równowagi endogennego układu opioidowego (nadmierna ekspresja receptorów opioidowych „mu” i współistniejąca negatywna regulacja receptorów opioidowych kappa). Receptory opioidowe modulują sygnały świądu i stan zapalny – aktywacja receptora kappa zmniejsza świąd i wywiera działanie immunomodulacyjne. Mechanizm: działanie przeciwświądowe i przeciwzapalne polega na aktywacji receptorów opioidowych kappa w obwodowych neuronach czuciowych i komórkach układu odpornościowego.

Umiarkowany do ciężkiego świąd w przebiegu przewlekłej choroby nerek u dorosłych poddawanych hemodializie.

Podawana dożylnie, we wstrzyknięciu bolusowym do linii żylnej obwodu dializacyjnego 3 razy w tygodniu, pod koniec zabiegu hemodializy – podczas etapu płukania wstecznego lub po jego zakończeniu. Difelikefalinę podaje się 3 razy w tygodniu poprzez dożylne wstrzyknięcie bolusa do linii żylnej obwodu dializacyjnego pod koniec zabiegu hemodializy, podczas etapu płukania wstecznego lub po zakończeniu tego etapu. Stosowanie ograniczone wyłącznie do hemodializy w stacji dializ. Stosowanie produktu leczniczego Kapruvia należy ograniczyć wyłącznie do hemodializy w stacji dializ. Dorośli: zalecana dawka wynosi 0,5 mikrograma/kg suchej masy ciała (tj. docelowej masy ciała po zakończeniu dializy). Całkowitą objętość dawki (ml) oblicza się jako: 0,01 × sucha masa ciała (kg), zaokrągloną do najbliższego miejsca dziesiętnego (0,1 ml). Przy suchej masie ciała ≥195 kg zalecana dawka wynosi 100 mikrogramów (2 ml). Efekt zmniejszenia świądu powinien nastąpić po 2–3 tygodniach leczenia. Pominięta dawka: w przypadku pominięcia zaplanowanego zabiegu hemodializy dawkę podaje się w takiej samej wielkości podczas kolejnego zabiegu hemodializy. Dodatkowy zabieg: jeśli w tygodniu przeprowadzany jest 4. zabieg hemodializy, dawkę zalecaną podaje się na koniec tej hemodializy. Nie należy podawać więcej niż 4 dawki na tydzień, nawet jeśli liczba zabiegów hemodializy w ciągu tygodnia przekracza 4. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono w pełni bezpieczeństwa stosowania i skuteczności czwartej dawki. Zabieg niekompletny: przy zabiegach hemodializy trwających krócej niż 1 godzinę należy wstrzymać się z podaniem do czasu kolejnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji NCI-ODWG i nie zaleca się jej podawania tej grupie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak u dorosłych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku 12–17 lat; nie określono ich również u dzieci poniżej 12 lat, a dane dla tej grupy nie są dostępne. Sposób podania: nie należy rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi. Jest usuwana przez błonę dializacyjną, dlatego należy ją podawać, gdy krew nie przepływa już przez dializator. W przypadku podawania po zakończeniu płukania wstecznego po wstrzyknięciu należy podać co najmniej 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) jako objętość płukania wstecznego. Przy podaniu podczas płukania wstecznego dodatkowe podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) w celu wypłukania linii nie jest konieczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - hiperkaliemia u dializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z zalecanym częstym monitorowaniem stężenia potasu - niewydolność serca IV stopnia wg NYHA - migotanie przedsionków w wywiadzie, zwłaszcza przy przerwaniu lub pominięciu jego leczenia - klinicznie istotne zaburzenia integralności bariery krew-mózg (pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty do OUN, stany zapalne OUN, aktywne stwardnienie rozsiane, zaawansowana choroba Alzheimera) z ryzykiem przenikania do OUN - jednoczesne stosowanie uspokajających leków przeciwhistaminowych, opioidowych leków przeciwbólowych lub innych substancji hamujących OUN - wiek 65 lat i starszy ze względu na częstszą senność - osoby w podeszłym wieku ze względu na większą podatność na zmiany stanu psychicznego, w tym stan splątania

Ryzyko interakcji farmakokinetycznych niewielkie: difelikefalina nie hamuje ani nie indukuje CYP450 i nie jest substratem tych enzymów, nie hamuje enzymów glukuronidacji, nie jest też substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów. Jednoczesne stosowanie leków hamujących OUN – uspokajających leków przeciwhistaminowych, opioidowych leków przeciwbólowych oraz innych działających depresyjnie na OUN (m.in. klonidyna, ondansetron, gabapentyna, pregabalina, zolpidem, alprazolam, sertralina, trazodon) – może nasilać ryzyko zawrotów głowy i senności.

Profil bezpieczeństwa oparty na kontrolowanych placebo i niekontrolowanych badaniach klinicznych fazy III; co najmniej jedno działanie niepożądane wystąpiło u ok. 6,6% leczonych difelikefaliną. Większość zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany, nie prowadziła do szkodliwych następstw i ustępowała wraz z kontynuacją leczenia. Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych, a częstość zdarzeń prowadzących do przerwania leczenia wynosiła ≤0,5%. Zaburzenia układu nerwowego. Często: senność, parestezje. W obrębie parestezji uwzględniono parestezję, hipestezję, parestezję jamy ustnej i hipestezję jamy ustnej. Niezbyt często: zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit. Niezbyt często: wymioty, nudności, biegunka. Zaburzenia psychiczne. Niezbyt często: zmiany stanu psychicznego, w tym stan splątania. Senność jako zdarzenie występujące w trakcie leczenia: zgłaszana u 2,2% uczestników zrandomizowanych do difelikefaliny. Większość zdarzeń o charakterze łagodnym lub umiarkowanym; u 0,3% pacjentów senność prowadziła do przerwania leczenia.

Dane dotyczące stosowania w okresie ciąży u ludzi są ograniczone lub całkowicie brak. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy difelikefalina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie difelikefaliny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo przerwanie/wstrzymanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na szczurach nie wykazano wpływu difelikefaliny na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe wystąpienie senności i (lub) zawrotów głowy – zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi niebezpiecznych maszyn do czasu poznania indywidualnej reakcji. Senność pojawia się w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia i zwykle ustępuje w miarę jego kontynuacji. Zawroty głowy występują w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia i są na ogół przemijające.

Wiązanie z białkami osocza niewielkie do umiarkowanego (od 24% do 32%), przy czym zaburzenia czynności nerek nie mają na to wpływu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: od 145 do 189 ml/kg u osób zdrowych i od 214 do 301 ml/kg u pacjentów poddawanych hemodializie ze świądem umiarkowanym do ciężkiego. Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego ograniczone (poniżej granicy oznaczalności). Eliminacja – osoby zdrowe: głównie nerkowa, około 81% dawki wydalane z moczem i 11% z kałem. W obu grupach (zdrowi oraz poddawani hemodializie) większość dawki wydalanej z moczem i kałem stanowiła niezmieniona difelikefalina, z mniejszymi ilościami przypuszczalnych metabolitów – żaden nie przekraczał 2,5%. Klirens całkowity od 54 do 71 ml/godz./kg, okres półtrwania od 2 do 3 godzin. Zaburzenia czynności nerek – u pacjentów poddawanych hemodializie eliminacja głównie z kałem (średnio ok. 59% dawki), ok. 19% odzyskiwano w dializacie, a 11% w moczu. W porównaniu z prawidłową czynnością nerek klirens całkowity zmniejszał się, a okres półtrwania wzrastał ok. 10-krotnie – odpowiednio od 5,3 do 7,5 ml/godz./kg oraz od 23 do 31 godz. U poddawanych hemodializie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens całkowity jest zmniejszony, a stężenia w osoczu zmniejszają się powoli do czasu usunięcia podczas dializy. Usuwalność w dializie – podczas dializy usuwane jest 70–80% difelikefaliny, dlatego należy ją podawać po każdym zabiegu hemodializy. Metabolizm i szlaki enzymatyczne – difelikefalina nie jest substratem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4, ani inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5, i ma minimalny potencjał indukowania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A, lub nie ma go wcale. Nie jest inhibitorem enzymów glukuronidacji (UGT1A3, UGT1A9, UGT2B7). Nie jest inhibitorem ani substratem licznych transporterów błonowych (m.in. BCRP, glikoproteiny P, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K). Farmakokinetyka liniowa – wykazano liniowość i proporcjonalną zależność od dawki u osób zdrowych (zakres 1–40 oraz 1–20 mikrogramów/kg odpowiednio po dawce pojedynczej i wielokrotnej). Proporcjonalną zależność od dawki w stanie stacjonarnym potwierdzono u poddawanych hemodializie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (0,5–2,5 mikrograma/kg, 3 razy w tygodniu przez 1 tydzień). Współczynnik akumulacji przy dawce 0,5 mikrograma/kg wynosił 1,144 (wg AUC0–48 godz.) lub 1,33 (wg AUC0–44 godz.). Grupy szczególne – wiek, płeć, pochodzenie etniczne oraz łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę difelikefaliny.