Diflunisal

Pochodna kwasu salicylowego; nie ulega hydrolizie do salicylanu, a jej działanie kliniczne bliższe jest pochodnym kwasu propionowego typu ibuprofenu. Zalicza się do niesteroidowych leków przeciwzapalnych; salicylany działają przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przeciwgorączkowo poprzez hamowanie cyklooksygenazy, co bezpośrednio hamuje biosyntezę prostaglandyn i tromboksanów z kwasu arachidonowego. Ponadto diflunizal jest silnym stabilizatorem tetramerycznej transtyretyny (TTR), skutecznie zabezpiecza tetramer przed dysocjacją do monomerów TTR odpowiedzialnych za powstawanie amyloidozy.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (amyloidoza hATTR) u dorosłych z polineuropatią w stadium 1 lub 2.

Dorośli: 250 mg dwa razy na dobę. Tabletki połykać w całości, nie rozkruszać ani nie żuć z uwagi na gorzki smak; przyjmowane z posiłkiem w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Podeszły wiek: u pacjentów ≥65 lat bez ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki; ostrożnie z uwagi na większą podatność na działania niepożądane. Leczenie kontrolować w regularnych odstępach i przerwać w razie braku korzyści lub nietolerancji. Niewydolność nerek: w łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Niewydolność wątroby: w łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu czynności wątroby (klasa A lub B wg Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież: we wskazaniu związanym z amyloidozą hATTR nie znajduje zastosowania. Interakcje przy podaniu: u przyjmujących leki zobojętniające kwas żołądkowy zachować 2-godzinny odstęp między diflunizalem a lekiem zobojętniającym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - astma, pokrzywka, nieżyt nosa lub obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ (ryzyko reakcji krzyżowej) - czynne krwawienie z przewodu pokarmowego - ciężka niewydolność serca - ciężkie upośledzenie czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min) - ciężkie upośledzenie czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) - amyloidoza ATTR z ciężkim upośledzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek - trzeci trymestr ciąży oraz okres karmienia piersią Ostrożnie: - podeszły wiek (szczególna podatność na krwawienie i perforację przewodu pokarmowego; niezalecane długotrwałe leczenie) - krwawienie z przewodu pokarmowego lub choroba wrzodowa w wywiadzie - czynna choroba wrzodowa żołądka - zaburzenia czynności nerek lub wątroby, cukrzyca, hipowolemia, zastoinowa niewydolność serca, posocznica (ryzyko dekompensacji nerek) - nadciśnienie tętnicze i (lub) łagodna do umiarkowanej zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych - czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (hiperlipidemia, palenie tytoniu, wydłużony odstęp QTc) - istniejące zakażenie (maskowanie objawów) - zaburzenia krzepnięcia lub jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (hamowanie czynności płytek) - astma oskrzelowa czynna lub w wywiadzie - objawy choroby wątroby lub nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby

Przeciwwskazane/niezalecane skojarzenia: łączenie z indometacyną wiązano ze zgonami z powodu krwotoku z przewodu pokarmowego, dlatego kombinacji nie należy stosować; diflunizal zmniejsza klirens nerkowy i glukuronidację indometacyny, znacznie zwiększając jej stężenie w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi NLPZ, w tym z selektywnymi inhibitorami COX-2, z uwagi na zwiększone ryzyko działań toksycznych na przewód pokarmowy. Leki przeciwzakrzepowe: NLPZ hamują agregację płytek i wydłużają czas krwawienia – u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami krzepnięcia lub jednocześnie leczonych przeciwzakrzepowo konieczne jest uważne monitorowanie; dotyczy antagonistów witaminy K (np. warfaryny), heparyny i bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych (DOAC, np. rywaroksaban), przy czym może być konieczne dostosowanie dawki doustnych antykoagulantów. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego rośnie także przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów oraz leków przeciwpłytkowych i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Metotreksat: diflunizal może upośledzać czynność nerek, ograniczając wydalanie metotreksatu, a także konkurować o transportery odpowiedzialne za jego wydalanie (np. OAT1 i OAT3). Acetazolamid: opisy przypadków wskazują na zwiększone ryzyko kwasicy metabolicznej przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu salicylowego; w badaniach eksperymentalnych pochodne kwasu salicylowego, w tym diflunizal, zwiększają stężenie farmakologicznie wolnego, czynnego acetazolamidu. Inne leki nefrotoksyczne i modyfikujące czynność nerek: z takrolimusem możliwe zwiększone ryzyko nefrotoksyczności; z cyklosporyną obserwowano nasilenie toksyczności cyklosporyny, prawdopodobnie wskutek zmniejszonej syntezy prostacykliny w nerkach – wymaga ostrożności i dokładnego monitorowania czynności nerek. Leki sercowo-naczyniowe: działanie przeciwnadciśnieniowe m.in. inhibitorów ACE, beta-adrenolityków i leków moczopędnych może być osłabione – ostrożność przy włączaniu NLPZ. NLPZ mogą osłabiać działanie leków moczopędnych, a leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań nefrotoksycznych NLPZ. Zgłaszano zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ – przy rozpoczynaniu lub przerywaniu takiego leczenia należy ściśle monitorować stężenie digoksyny. Lit: na podstawie danych dla indometacyny NLPZ mogą zwiększać stężenie litu w osoczu i zmniejszać jego klirens nerkowy (mechanizm: hamowanie syntezy prostaglandyn); wskazane uważne monitorowanie pod kątem objawów toksyczności litu oraz częstsze oznaczanie stężenia litu na początku terapii skojarzonej. Wpływ na farmakokinetykę diflunizalu: wodorotlenek glinu zmniejsza wchłanianie diflunizalu – odstęp między lekami powinien wynosić 2 godziny; regularne stosowanie leków zobojętniających może zmniejszać wchłanianie diflunizalu. Kwas acetylosalicylowy może nieznacznie obniżać stężenie diflunizalu w osoczu. probenecyd zwiększa średnie stężenie diflunizalu w stanie stacjonarnym o 65%, głównie przez zmniejszenie tworzenia glukuronidów fenolowego i acylowego oraz zmniejszenie klirensu nerkowego jego koniugatów. Diflunizal wpływa też na inne leki: zwiększa stężenie w osoczu paracetamolu, a także oddziałuje na stężenie oksazepamu w osoczu.

Profil działań niepożądanych zdominowany przez zaburzenia przewodu pokarmowego, które są najczęstsze i najistotniejsze klinicznie. Bardzo często: dyspepsja. Zaburzenia żołądka i jelit: często – ból przewodu pokarmowego, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia, perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa; niezbyt często – wrzód trawienny, anoreksja, zapalenie żołądka, krwiste wymioty, stolce smoliste, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zaostrzenie zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy, senność, bezsenność; niezbyt często – zawroty głowy układowe pochodzenia przedsionkowego, wrażenie bliskiego omdlenia, parestezja. Ze strony ucha często szum w uszach. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często – depresja, omamy, nerwowość, splątanie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, pocenie się, zapalenie skóry, rumień; niezbyt często – świąd, suchość błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wrażliwość na światło, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, złuszczające zapalenie skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często – małopłytkowość, neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często – ostra reakcja anafilaktyczna ze skurczem oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń z nadwrażliwości, zespół nadwrażliwości. Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie; bardzo rzadko – alergiczne zapalenie naczyń. Ze strony serca często niewydolność serca; niezbyt często palpitacje, omdlenie. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często duszności; bardzo rzadko nieżyt nosa, astma. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – żółtaczka, okresowo przebiegająca z gorączką, cholestaza, zaburzenie czynności wątroby, zapalenie wątroby; bardzo rzadko podwyższone stężenie transaminaz. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – niewydolność nerek, białkomocz; niezbyt często – dysuria, upośledzenie czynności nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, krwiomocz, zespół nerczycowy. Zaburzenia oka: często nadciśnienie oczne; niezbyt często przejściowe zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często skurcze mięśni. Zakażenia: często wirusowe zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne: często – zmęczenie, obrzęk, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, wczesne uczucie sytości; niezbyt często astenia, utrata apetytu. Badania diagnostyczne: często dodatni wynik badania na krew utajoną, obniżony hematokryt. Zespół nadwrażliwości: u kilku pacjentów zgłaszano pozorny zespół nadwrażliwości, którego objawy obejmują gorączkę, dreszcze, reakcje skórne o różnym nasileniu, zmiany czynności wątroby, żółtaczkę, leukopenię, małopłytkowość, eozynofilię, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, upośledzenie czynności nerek, zapalenie węzłów chłonnych, ból stawów, mialgię, zapalenie stawów, anoreksję, dezorientację. W ostrym zatruciu: zatrucie diflunizalem bywało śmiertelne; dawka 15 g powodowała zgon bez udziału innych leków, a dawka 7,5 g była śmiertelna w połączeniu z innymi lekami.

W I i II trymestrze przeciwwskazany, o ile stosowanie nie jest bezwzględnie konieczne. Od 20. tygodnia ciąży może wywoływać małowodzie wskutek zaburzenia czynności nerek płodu; stan ten może pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po jego przerwaniu. Opisywano też zwężenie przewodu tętniczego po ekspozycji w II trymestrze, w większości ustępujące po odstawieniu. Jeśli leczenie jest konieczne, od 20. tygodnia do III trymestru (28. tygodnia) wskazane monitorowanie płodu w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego; w razie ich stwierdzenia – odstawienie. W III trymestrze przeciwwskazany. Jako inhibitor syntezy prostaglandyn w tym okresie naraża płód na działanie toksyczne na serce i płuca (przedwczesne zwężenie lub zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne) oraz zaburzenia czynności nerek, a matkę i noworodka po porodzie na możliwe wydłużenie czasu krwawienia i działanie antyagregacyjne (nawet po bardzo małych dawkach) oraz zahamowanie skurczów macicy prowadzące do opóźnionego lub przedłużającego się porodu. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego w ilościach mogących wpływać na noworodka lub dziecko karmione piersią; przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Płodność: może upośledzać płodność kobiet i nie jest zalecany u kobiet planujących ciążę. U kobiet z trudnościami z zajściem w ciążę lub diagnozowanych z powodu niepłodności należy rozważyć odstawienie.

Nie przewiduje się istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i dystrybucja: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, w dawkach terapeutycznych niemal całkowicie, ze szczytowym stężeniem w osoczu ok. 2–3 godziny po podaniu; pokarm wpływa na szybkość, ale nie na stopień wchłaniania. Silnie wiąże się z białkami osocza – około 98–99%. Stężenie w płynie stawowym sięga ok. 70% stężenia w osoczu. Kinetyka: nieliniowa – podwojenie dawki powoduje więcej niż dwukrotny wzrost kumulacji. Przy dawce 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 4–5 dniach, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8–10 godzin. Przy wyższych, wielokrotnych dawkach podawanych dwa razy na dobę czas do stanu stacjonarnego i okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużają się proporcjonalnie do dawki. Ze względu na długi okres półtrwania i nieliniową kinetykę osiągnięcie stanu stacjonarnego po podaniach wielokrotnych wymaga kilku dni; czas ten można skrócić dawką nasycającą. Metabolizm i eliminacja: metabolizowany w znacznym stopniu, przede wszystkim w wątrobie, przez enzymy sprzęgające fazy 2, a koniugaty zidentyfikowano w moczu. W ludzkim osoczu nie zidentyfikowano metabolitów. Główne szlaki to utworzenie dwóch koniugatów glukuronidowych i jednego siarczanowego, rozpuszczalnych w wodzie i wydalanych z moczem. Wydalany również w mniejszych ilościach z moczem, stanowiących ok. 5% podanej dawki. Wydalany z moczem głównie w postaci koniugatów glukuronidowych; może zachodzić częściowe krążenie jelitowo-wątrobowe. Wiek, masa ciała, płeć i pochodzenie etniczne nie powinny znacząco wpływać na eliminację. Przenikanie do mleka: przenika do mleka kobiecego w stężeniach ok. 2–7% stężeń w osoczu. Zaburzenia czynności nerek: może wymagać zmniejszenia dawki u pacjentów z istotnym upośledzeniem czynności nerek; nie należy stosować przy ciężkim upośledzeniu czynności nerek.