Dinutuksymab beta

Przeciwciało monoklonalne, przeciwnowotworowe; kod ATC L01FX06. Chimeryczne przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, swoiście skierowane przeciw ugrupowaniu węglowodanowemu disialogangliozydu 2 (GD2), silnie eksprymowanego na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego. Działanie farmakodynamiczne: in vitro wiąże się z liniami komórkowymi nerwiaka zarodkowego wykazującymi ekspresję GD2, indukując zarówno cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), jak i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W obecności ludzkich komórek efektorowych – jądrzastych komórek krwi obwodowej i granulocytów – pośredniczy w niszczeniu linii komórkowych nerwiaka zarodkowego i czerniaka w sposób zależny od dawki. In vivo hamuje powstawanie przerzutów do wątroby w syngenicznym mysim modelu. Neurotoksyczność: prawdopodobnie wynika z indukcji allodynii mechanicznej, na którą może wpływać reaktywność wobec antygenu GD2 obecnego na powierzchni obwodowych włókien nerwowych i mieliny.

Nerwiak zarodkowy wysokiego ryzyka u pacjentów w wieku ≥12 miesięcy, po wcześniejszej chemioterapii indukcyjnej z przynajmniej częściową odpowiedzią, następnie terapii mieloablacyjnej i przeszczepieniu komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy nawrotowy lub oporny na leczenie w wywiadzie, z chorobą resztkową lub bez niej. Uwagi terapeutyczne: przed leczeniem nawrotowego nerwiaka zarodkowego aktywnie postępującą chorobę należy najpierw ustabilizować innymi odpowiednimi metodami. U pacjentów z nawrotową/oporną chorobą w wywiadzie oraz u pacjentów bez całkowitej odpowiedzi na leczenie pierwszej linii – kojarzony z interleukiną-2 (IL-2).

Podawany wyłącznie w warunkach szpitalnych, pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii onkologicznej; konieczna obecność personelu przygotowanego do postępowania w ciężkich reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji, z natychmiastowym dostępem do środków resuscytacji. Droga podania: infuzja dożylna, przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane jednocześnie dożylnie – przez oddzielny dostęp. Schemat: leczenie obejmuje 5 kolejnych cykli, każdy trwający 35 dni. dawkę indywidualną ustala się wg powierzchni ciała; dawka całkowita na cykl 100 mg/m2 pc. Dwa warianty podania: infuzja ciągła przez pierwszych 10 dni cyklu (łącznie 240 godzin) w dawce dobowej 10 mg/m2 pc.; lub pięć infuzji codziennych po 8 godzin w dawce 20 mg/m2 pc. w ciągu 5 pierwszych dni cyklu. Szybkość infuzji: infuzja ciągła – 2 ml/h (48 ml/dobę) z użyciem pompy infuzyjnej; infuzja 8-godzinna – ok. 13 ml/h. W skojarzeniu z IL-2: podawana podskórnie w dawce 6×106 IU/m2 pc./dobę, przez 2 okresy po 5 kolejnych dni (całkowita dawka 60×106 IU/m2 pc. na cykl); pierwszy 5-dniowy okres rozpoczyna się 7 dni przed pierwszą infuzją dinutuksymabu beta, drugi jednocześnie z infuzją (dni 1.–5. cyklu). Premedykacja: przed każdą infuzją należy zawsze rozważyć premedykację. Warunki przed rozpoczęciem cyklu (opóźnić leczenie do uzyskania wartości): pulsoksymetria >94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym; odpowiednia czynność szpiku – bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥500/µl, płytki ≥20 000/µl, hemoglobina >8,0 g/dl; odpowiednia czynność wątroby – AlAT/AspAT poniżej wartości granicznych; klirens nerkowy >60 ml/min/1,73 m2 pc. Modyfikacja dawki: w zależności od ciężkości działań niepożądanych można zmniejszyć dawkę o 50% lub tymczasowo przerwać infuzję; skutkuje to wydłużeniem czasu infuzji lub – jeśli tolerowane – zwiększeniem szybkości do 3 ml/h (infuzja ciągła) w celu podania całej dawki. Zasady modyfikacji wg nasilenia: działanie dowolne – zmniejszyć szybkość do 50%, po ustąpieniu wznowić z pierwotną szybkością; reakcja nadwrażliwości (np. niedociśnienie) – przerwać, zastosować leczenie wspomagające, po ustąpieniu wznowić z pierwotną szybkością; rozszerzone źrenice z opóźnionym odruchem na światło ± światłowstręt – przerwać, po ustąpieniu wznowić z 50% szybkością; działanie ≥3. stopnia – przerwać i leczyć wspomagająco, wznowić z 50% szybkością po ustąpieniu lub złagodzeniu do 1.–2. stopnia, następnie zwiększyć do pierwotnej; nawrót – przerwać, wznowić kolejnego dnia po ustąpieniu; reakcja nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy) – natychmiast przerwać, zastosować leczenie, wznowić w kolejnych cyklach; zespół przesiąkania włośniczek – przerwać, leczyć wspomagająco, wznowić z 50% szybkością po ustąpieniu lub złagodzeniu do 1.–2. stopnia; neurotoksyczność OUN – natychmiast przerwać, wykluczyć inne czynniki, zastosować leczenie (brak wystarczających danych do zaleceń dotyczących wznowienia). Całkowite odstawienie w razie: anafilaksji 3. lub 4. stopnia, długotrwałej obwodowej neuropatii ruchowej 2. stopnia, neuropatii obwodowej 3. stopnia, zaburzeń dotyczących oczu 3. stopnia, hiponatremii 4. stopnia.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Możliwe jest pośrednie osłabienie aktywności enzymów CYP wskutek podwyższonych stężeń TNF-α i IL-6, co może wpływać na jednocześnie stosowane leki metabolizowane tą drogą. Kortykosteroidy: z powodu działania immunosupresyjnego nie zaleca się jednoczesnego stosowania od 2 tygodni przed pierwszym cyklem do 1 tygodnia po ostatnim cyklu, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu. Szczepienia: należy ich unikać w trakcie leczenia oraz do 10 tygodni po ostatnim cyklu – pobudzenie układu odpornościowego niesie ryzyko rzadkiej toksyczności neurologicznej. Immunoglobuliny dożylne: niewskazane, gdyż mogą zaburzać cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciała.

Najczęściej obserwowano gorączkę (86%) oraz ból (57%), który występował mimo stosowania leków przeciwbólowych. Do innych częstych zaliczają się: nadwrażliwość (74,1%), wymioty (55%), biegunka (52%), zespół przesiąkania włośniczek (36%), niedokrwistość (49%), neutropenia (46%), trombocytopenia (42%) i niedociśnienie (41%). Bardzo często: zakażenia (w tym zapalenie płuc, zakażenie skóry, zakażenie wirusem opryszczki, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego), zakażenia związane ze sprzętem medycznym; niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia; nadwrażliwość, zespół uwalniania cytokin; zatrzymanie płynów; ból głowy; rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenicy, obrzęk oka (powieki, okołooczodołowy); tachykardia; niedociśnienie, zespół przesiąkania włośniczek; hipoksja, kaszel; wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; świąd, wysypka, pokrzywka; gorączka, dreszcze, ból, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. W badaniach diagnostycznych bardzo często: zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny. Często: posocznica; trombocytopenia, leukopenia, limfopenia; reakcja anafilaktyczna; zmniejszenie apetytu, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, odwodnienie; pobudzenie, niepokój; neuropatia obwodowa, drgawki, parestezja, zawroty głowy, drżenie; oftalmoplegia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia akomodacji, nieostre widzenie, światłowstręt; niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, płyn w worku osierdziowym; nadciśnienie; skurcz oskrzeli, duszność, niewydolność oddechowa, nacieki w płucach, obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech, skurcz krtani; nudności, obrzęk warg, wodobrzusze, wzdęcia brzucha, niedrożność jelit, suchość warg; zapalenie skóry (w tym złuszczające), rumień, suchość skóry, nadmierna potliwość, wybroczyny, reakcja nadwrażliwości na światło; skurcze mięśni; skąpomocz, zatrzymanie moczu, hiperfosfaturia, krwiomocz, białkomocz; reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Często w badaniach diagnostycznych: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej, hipertriglicerydemia, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie czasu trombinowego. Niezbyt często: zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, eozynofilia; choroba posurowicza; wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; wstrząs hipowolemiczny, choroba wenookluzyjna; zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy; uszkodzenie komórek wątroby; niewydolność nerek. Częstość nieznana: atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy. Ból: obejmuje m.in. ból brzucha, ból kończyn, ból jamy ustnej i gardła oraz ból pleców zgłaszane u > 10% pacjentów; inne często zgłaszane rodzaje to ból stawów, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, ból w klatce piersiowej i ból szyi. Ból pojawia się zwykle podczas pierwszej infuzji i słabnie w kolejnych cyklach leczenia. W ramach nadwrażliwości najczęstsze reakcje to niedociśnienie (42,2%), pokrzywka (7%) i skurcz oskrzeli (1%). Zespół uwalniania cytokin zgłaszano u 32% pacjentów. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wystąpiły u 3,5% pacjentów. Zespół przesiąkania włośniczek: w 10% przypadków miał charakter ciężki (3.–4. stopnia), a częstość jego występowania malała w kolejnych cyklach. Zaburzenia oka: obejmowały upośledzenie akomodacji korygowalne okularami, rozszerzenie źrenic (2%), obrzęk okołooczodołowy i obrzęk powiek (3%), nieostre widzenie (3%) oraz światłowstręt (3%); zwykle ustępowały po zakończeniu leczenia. Zgłaszano także ciężkie zaburzenia oka, w tym oftalmoplegię (2%) i zanik nerwu wzrokowego. Neuropatia obwodowa: obejmowała neuropatie ruchowe i czuciowe, łącznie u 9% pacjentów; większość zdarzeń była 1.–2. stopnia i ustępowała. Neurotoksyczność OUN: zgłaszano przypadki neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego i ciężkiej neurotoksyczności, w tym zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (0,7%) i napady drgawkowe (1,7%). Skojarzenie z IL-2 zwiększa ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza gorączki (94% vs 80%), zespołu przesiąkania włośniczek (45% vs 20%), bólu związanego z dinutuksymabem beta (70% vs 62%), niedociśnienia (44% vs 27%) i neuropatii obwodowej (9% vs 5%).

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; brak też danych z badań na zwierzętach dotyczących działania teratogennego lub embriotoksyczności. Celem molekularnym jest disialogangliozyd GD2 ulegający ekspresji na powierzchni tkanek neuronalnych, zwłaszcza w rozwoju zarodkowo-płodowym; przeciwciało może przenikać przez łożysko i powodować uszkodzenie płodu. Przeciwwskazany w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy dinutuksymab beta przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nieznany. Nie prowadzono swoistych badań płodności u zwierząt, jednak w badaniach toksyczności u świnek morskich i makaków (Cynomolgus) nie stwierdzono szkodliwego działania na narządy rozrodcze. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; zaleca się antykoncepcję przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Silnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym; inne drogi podania nie były badane. Maksymalne stężenie pod koniec infuzji długoterminowej wynosiło średnio 11,2 (± 3,3) mg/l. Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji ok. 2,04 (± 1,05) l, obwodowa ok. 2,65 (± 1,01) l. Metabolizm: nie badano; jako białko podlega oczekiwanemu rozkładowi do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów przez wszechobecne enzymy proteolityczne. Eliminacja: klirens po infuzji długoterminowej ok. 0,72 (± 0,24) l/d/m2. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 8,7 (± 2,6) dnia. Współczynnik akumulacji dla Cmax ok. 1,13 (± 0,54) po 5 cyklach infuzji długoterminowej. Klirens rośnie w obecności wysokich mian przeciwciał przeciwlekowych, niezależnie od aktywności neutralizującej. Liniowość: proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji (AUC∞) aż do dawki zalecanej 100 mg/m2 na cykl przez 10 dni. Współzmienne: wraz ze wzrostem wielkości ciała rosną parametry objętości i klirensu; masa ciała i miano ADA są współzmiennymi klirensu, natomiast masa ciała, wiek i równoczesne podawanie IL-2 – współzmiennymi objętości dystrybucji. Dawkowanie w przeliczeniu na powierzchnię ciała zapewnia stałą ekspozycję. Wiek, płeć, rasa: porównywalna ekspozycja u pacjentów w każdym wieku po dawce 100 mg/m2. Płeć bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: brak formalnych badań; czynność nerek nie była istotną współzmienną w analizach obejmujących pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami. Zaburzenia czynności wątroby: brak formalnych badań; wyniki były porównywalne u pacjentów z AlAT >3 x GGN i AlAT ≤3 x GGN.