Dutasteryd

Inhibitor 5-alfa-reduktazy. Hamuje 5α-reduktazę, przy czym w odróżnieniu od finasterydu blokuje obydwie izoformy enzymu – typu 1 i typu 2. Enzym ten uczestniczy w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT), a zahamowanie obu izoenzymów zmniejsza stężenie DHT w surowicy. Wpływ na stężenia hormonów jest zależny od dawki: redukcja stężenia DHT pojawia się w ciągu 1–2 tygodni. Przy dawce 0,5 mg/dobę u chorych na łagodny rozrost gruczołu krokowego średnie zmniejszenie stężenia DHT wyniosło 94% w pierwszym roku i 93% w drugim, z jednoczesnym, jednakowym 19% zwiększeniem stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku. Efekt kliniczny obejmuje zmniejszenie objętości gruczołu krokowego: znamienne zmniejszenie objętości gruczołu obserwuje się już po 1 miesiącu leczenia, z dalszą progresją w kolejnych 24 miesiącach. W leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego może zmniejszać częstość ostrego zatrzymania moczu oraz konieczność leczenia zabiegowego. Efekt klasy dotyczący owłosienia: wpływu na wzrost włosów formalnie nie oceniano w badaniach III fazy, jednak inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą zmniejszać utratę i indukować wzrost włosów w typowym męskim łysieniu androgenowym.

Umiarkowane i ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Podanie doustne. Zalecana dawka to jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki połyka się w całości, bez rozgryzania i otwierania, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Stosowanie w monoterapii lub w skojarzeniu z tamsulosyną (0,4 mg), lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne. Początek działania: pierwsze efekty mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak do osiągnięcia odpowiedzi terapeutycznej może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: ostrożnie u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie przeciwwskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - u kobiet, dzieci i młodzieży - u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby - nadwrażliwość na inne inhibitory 5α-reduktazy - nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne Ostrożnie: - lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie z lekami o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulosyną, ze względu na nieznacznie większą częstość niewydolności serca w terapii skojarzonej

Metabolizm zależny od CYP3A4/CYP3A5, stąd interakcje z inhibitorami tych izoenzymów. Długotrwałe stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol doustnie) może zwiększać stężenie dutasterydu w surowicy. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny – werapamil, diltiazem – zwiększają stężenie dutasterydu w surowicy o ok. 1,6–1,8 raza. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie nie nasila blokady 5α-reduktazy; przy wystąpieniu działań niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie częstości podawania. Zahamowanie CYP3A4 wydłuża okres półtrwania, przez co uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy. Cholestyramina (12 g podana godzinę po dawce 5 mg) nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu. Wpływ na inne leki: nie zmienia farmakokinetyki warfaryny ani digoksyny, co wskazuje na brak hamowania/indukcji CYP2C9 i P-glikoproteiny; in vitro nie hamuje CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4. W dawce 0,5 mg/dobę przez dwa tygodnie nie wpływał na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny, bez oznak interakcji farmakodynamicznych.

W monoterapii działania niepożądane dotyczą głównie układu rozrodczego; w pierwszym roku leczenia obserwowano je u około 19% mężczyzn, przeważnie o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: impotencja 6,0% w pierwszym roku i 1,7% w drugim roku leczenia; zmniejszenie libido odpowiednio 3,7% i 0,6%; zaburzenia wytrysku nasienia (w tym zmniejszona ilość nasienia) 1,8% i 0,5%; zaburzenia piersi (tkliwość i (lub) powiększenie) 1,3% i 1,3%. Wymienione działania dotyczące aktywności seksualnej powiązane są z terapią dutasterydem (zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z tamsulosyną), mogą utrzymywać się po zaprzestaniu leczenia, a znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane. Z częstością nieznaną (dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu): reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy; depresja; bolesność i obrzęk jąder. Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała) oraz nadmierne owłosienie. W leczeniu skojarzonym z tamsulosyną częstość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w kolejnych latach wynosiła 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku wynikała z nasilenia zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia. W badaniu CombAT z częstością ≥1% w pierwszym roku wystąpiły m.in. zawroty głowy (w terapii skojarzonej 1,4% w pierwszym roku) oraz impotencja (terapia skojarzona 6,3%, 1,8%, 0,9%, 0,4%; dutasteryd 5,1%, 1,6%, 0,6%, 0,3%) i zmniejszenie libido (terapia skojarzona 5,3%, 0,8%, 0,2%, 0%; dutasteryd 3,8%, 1,0%, 0,2%, 0%). Dodatkowo: w badaniu REDUCE stwierdzono większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8–10 punktów w skali Gleasona u leczonych dutasterydem w porównaniu z placebo. Zgłaszano także przypadki raka gruczołów sutkowych u mężczyzn.

Przeciwwskazany u kobiet. Jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych płodu płci męskiej. Niewielkie stężenia wykrywano w nasieniu mężczyzn przyjmujących dawkę 0,5 mg/d. Nie wiadomo, czy kontakt kobiety ciężarnej z nasieniem leczonego mężczyzny wywołuje niekorzystny wpływ na płód płci męskiej – największe ryzyko dotyczy pierwszych 16 tygodni ciąży. W celu uniknięcia kontaktu z nasieniem zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży. Laktacja: brak danych – nie wiadomo, czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego. Płodność: zgłaszano wpływ na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn; nie można wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.

Na podstawie właściwości farmakodynamicznych dutasterydu nie przewiduje się jego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym czas do maksymalnego stężenia w surowicy wynosi 1–3 godziny, a całkowita dostępność biologiczna ok. 60%; posiłek nie wpływa na biodostępność. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji (300–500 l), wiązanie z białkami osocza >99,5%. Standardowe dobowe dawkowanie umożliwia uzyskanie 65% stężenia stacjonarnego po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach; stężenie stacjonarne ok. 40 ng/ml osiągane po 6 miesiącach stosowania dawki 0,5 mg/dobę. Stężenie w nasieniu stanowi ok. 11,5% stężenia w surowicy. Metabolizm: intensywnie metabolizowany in vivo; in vitro przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech metabolitów monohydroksylowych i jednego dihydroksylowego. Po uzyskaniu stanu stacjonarnego przy dawce 0,5 mg/dobę od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część wydalana z kałem jako 4 główne metabolity (39%, 21%, 7% i 7%) oraz 6 metabolitów mniejszych (każdy <5%). W moczu jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki). Eliminacja: zależna od dawki, dwiema równoległymi drogami metabolicznymi – jedna ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie. Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml) szybka eliminacja obiema drogami; pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze eliminowane szybko z okresem półtrwania 3–9 dni. Przy stężeniach terapeutycznych, po wielokrotnym podaniu 0,5 mg/dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania 3–5 tygodni. Wiek podeszły: brak znamiennego wpływu wieku na metabolizm, jednak okres półtrwania krótszy u mężczyzn poniżej 50 lat; brak istotnych różnic okresu półtrwania między grupą 50–69 lat a pacjentami powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek: wpływu nie badano; ponieważ w stanie stacjonarnym przy dawce 0,5 mg/dobę z moczem wydalane jest jedynie ok. 0,1% dutasterydu, nie przewiduje się zwiększenia stężenia w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: wpływu nie badano; ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, można oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania.