Marumax

Każda kapsułka, twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera lecytynę sojową i żółcień pomarańczową (E 110). Każda kapsułka zawiera ≤0,1 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Owalne kapsułki, twarde, o długości około 24 mm z brązowym korpusem i pomarańczowym wieczkiem.

Każda kapsułka twarda zawiera peletki tamsulosyny chlorowodorku o zmodyfikowanym uwalnianiu i jedną miękką kapsułkę żelatynową dutasterydu.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia - BPH).

Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu (ang. acute urinary retention - AUR) i konieczności leczenia chirurgicznego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka produktu leczniczego Marumax to jedna kapsułka (0,5 mg + 0,4 mg) raz na dobę.

W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Marumax zamiast stosowanego w terapii dwulekowej skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny chlorowodorku. Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne, można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Marumax.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w jednoczesnym stosowaniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w jednoczesnym stosowaniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Marumax jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Marumax jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Należy poinstruować pacjenta o konieczności połknięcia kapsułki w całości, około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki zawierającej dutasteryd, znajdującej się w kapsułce twardej, może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła.

Produkt leczniczy Marumax jest przeciwwskazany:

• u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6);
• u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-α-reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego spowodowanego tamsulosyną), soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie;
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Leczenie skojarzone powinno być zalecone po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka z uwagi na potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych opcji leczenia, również monoterapii.

Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu na dobę pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego [grupa obejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (z ang. prostate-specific antigen - swoisty antygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywnym wynikiem biopsji gruczołu krokowego wykonanej 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego] w stosunku do placebo. Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Marumax powinni być regularnie obserwowani pod kątem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1).

Swoisty antygen sterczowy (PSA)

Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Produkt leczniczy Marumax powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.

Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Marumax powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach leczenia. Stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia PSA w trakcie leczenia produktem leczniczym Marumax w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienione wartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn, którzy nie przyjmują inhibitora 5-α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.

Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie produktem leczniczym Marumax nie będzie miało wpływu na możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego.

Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii. Nawet pod wpływem produktu leczniczego Marumax, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały. Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących produkt leczniczy Marumax, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanej wartości.

Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (ang. benign prostatic hyperplasia – łagodny rozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Marumax, a następnie powinny być regularnie powtarzane.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących jednocześnie dutasteryd i leki o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo naczyniowego (patrz punkt 5.1).

Nowotwór gruczołu sutkowego W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednak badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących inhibitory 5-α-reduktazy (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.

Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.

Niedociśnienie Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Marumax należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów.

W celu zminimalizowania ryzyka niedociśnienia ortostatycznego, u pacjenta stosującego antagonistów receptora α1-adrenergicznego, przed pierwszym użyciem inhibitorów PDE5 parametry hemodynamiczne powinny być stabilne. Objawowe: zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny, z inhibitorami PDE5 (np. syldenafil, tadalafil, wardenafil). Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α1-adrenergiczne jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych z obu tych rodzajów może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5).

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu małej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas wykonanej operacji oraz po niej. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Marumax pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy.

Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad, czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Marumax, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki.

Istnieją pojedyncze doniesienia o celowości zaprzestania stosowania tamsulosyny na 1 do 2 tygodni przed zabiegiem usunięcia zaćmy, ale ani korzyści wynikające z takiego postępowania, ani czas zaprzestania leczenia nie zostały określone.

Uszkodzone kapsułki Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego też kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię, na której doszło do kontaktu, należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub w mniejszym stopniu z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie jest zalecane stosowanie tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz zalecane jest ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań nad produktem Marumax u pacjentów z chorobą wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Marumax u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

Zmiany nastroju i depresja U pacjentów przyjmujących inny doustny inhibitor 5-alfa reduktazy zgłaszano zmiany nastroju, w tym nastrój depresyjny, depresję oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentom należy zalecić zasięgnięcie porady lekarza w przypadku wystąpienia powyższych objawów.

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera barwnik, żółcień pomarańczową FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę pochodzącą z oleju sojowego. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję (patrz punkt 4.3).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie prowadzono badań interakcji dla produktu leczniczego Marumax. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Dutasteryd Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.

Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5-α-reduktazy. Jednakże należy brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy zauważyć, że w przypadku zahamowania enzymu może wystąpić wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy.

Podanie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.

Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n=24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.

Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje i nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Tamsulosyna Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α 1-adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α 1-adrenergicznego.

Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało wzrostem C max oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8. Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem C oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobny max wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.

Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem a warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem.

Nie stwierdzono interakcji w czasie jednoczesnego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedypiną ani teofiliną. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenia tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenia te pozostają w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu czy chlormadynonu.

Produkt Marumax jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Marumax na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3).

Ciąża Podobnie jak inne inhibitory 5-α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co podawany kobietom w ciąży może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd. Nie wiadomo, czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem, wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko występuje w pierwszych 16 tygodniach ciąży).

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży.

Podawanie tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczurów i królików nie powodowało uszkodzenia płodu.

Informacje dotyczące danych przedklinicznych patrz punkt 5.3.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dutasteryd lub tamsulosyna przenikają do mleka ludzkiego.

Płodność Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.

Wpływ tamsulosyny chlorowodorku na liczebność i aktywność plemników nie był oceniany.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, takich jak zawroty głowy, podczas stosowania produktu leczniczego Marumax.

Przedstawione tutaj dane dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną pochodzą z analizy przeprowadzonej po 4 latach trwania badania CombAT (ang. Combination of Avodart and Tamsulosin), w którym porównywano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg i tamsulosyny w dawce 0,4 mg podawanych raz na dobę przez 4 lata w leczeniu skojarzonym lub w monoterapii.

Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Marumax oraz referencyjnego skojarzenia dutasterydu i tamsulosyny (patrz punkt 5.2). Przedstawiono również informacje dotyczące profilu działań niepożądanych poszczególnych substancji czynnych (dutasterydu i tamsulosyny).

Należy zauważyć, że nie wszystkie zdarzenia niepożądane zgłaszane w związku z odrębnym stosowaniem jednej z substancji czynnych raportowano w przypadku stosowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, niemniej jednak zostały one uwzględnione jako informacja dla lekarza.

Dane obejmujące cztery lata leczenia, pochodzące z badania CombAT, wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem, wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulosyną, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulosyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.

Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT, badań klinicznych monoterapii BPH oraz badania REDUCE stwierdzono, że wymienione w poniższej tabeli zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia.

Ponadto, informacje na temat wymienionych poniżej działań niepożądanych tamsulosyny opierają się na danych z powszechnie dostępnych źródeł informacji. Częstość występowania tych działań niepożądanych może zwiększać się w przypadku stosowania terapii skojarzonej.

Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych: Często: ≥1/100 do <1/10); Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100); Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko <1/10 000. W obrębie każdej grupy, działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	dutasteryd ⬠ tamsulosynaa	dutasteryd	tamsulosynac
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie=	J=	J=	Rzadko=
	Zawroty głowy=	Często=	J=	Często=
	Ból głowy	-	-	Niezbyt często=
Zaburzenia serca	Niewydolność serca== Etermin złożony1)=	Niezbyt często	Niezbyt częstod=	-
	Palpitacje	-	-	Niezbyt często=
Zaburzenia naczyniowe=	Niedociśnienie ortostatyczne=	-	-	Niezbyt często=
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	dutasteryd ⬠ tamsulosynaa	dutasteryd	tamsulosynac
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie błony śluzowej nosa	-	-	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	-	-	Niezbyt często=
	Biegunka	-	-	Niezbyt często=
	Nudności	-	-	Niezbyt często=
	Wymioty	-	-	Niezbyt często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Obrzęk naczynioruchowy=	J=	J=	Rzadko=
	Zespół Stevensa-Johnsona	-	-	Bardzo= rzadko=
	Pokrzywka	-	-	Niezbyt często=
	Wysypka	-	-	Niezbyt często=
	Świąd	-	-	Niezbyt często=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Priapizm	-	-	Bardzo rzadko=
	Impotencja3=	Często=	Częstob=	J=
	Zmienione=Ezmniejszone) libido3	Często	Częstob	-
	Zaburzenia ejakulacji3 ^=	Często=	Częstob=	Często=
	Zaburzenia piersi2=	Często=	Częstob=	J=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia	-	-	Niezbyt często

a Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1. roku do 4. roku. b Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH. c Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny. d Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1).

1 Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca,

niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechową, kardiomiopatię rozstrzeniową.

2 Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi.

3 Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno

w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola, jaką odgrywa w nich dutasteryd, nie jest znana. ^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.

INNE DANE

Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono, czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem.

Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu sutkowego u mężczyzn (patrz punkt 4.4).

Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego będącego skojarzeniem dutasterydu i tamsulosyny Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu produktu leczniczego pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń.

Dutasteryd Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: depresja.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder.

Tamsulosyna Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zaćmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α 1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4).

Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach. Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Dutasteryd W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych działań niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania dutasterydu zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.

Tamsulosyna Istnieją doniesienia o objawach ostrego przedawkowania w przypadku zastosowania dawki 5 mg tamsulosyny chlorowodorku. Zaobserwowano ostre niedociśnienie (ciśnienie skurczowe 70 mm Hg), wymioty i biegunkę po zastosowaniu leczenia polegającego na uzupełnieniu płynów. Pacjenta wypisano ze szpitala tego samego dnia. W przypadku wystąpienia objawów spadku ciśnienia tętniczego po przedawkowaniu należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Ułożenie pacjenta w pozycji leżącej może spowodować powrót prawidłowego ciśnienia i doprowadzić do normalizacji częstości pracy serca. Gdy takie postępowanie nie jest skuteczne, należy zastosować produkty lecznicze zwiększające objętość krwi krążącej i, w razie konieczności, zwężające naczynia. Należy monitorować czynność nerek i stosować leczenie objawowe. Mało prawdopodobne, by dializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania, ponieważ tamsulosyna bardzo silnie wiąże się z białkami osocza.

W celu zmniejszenia wchłaniania z przewodu pokarmowego można prowokować wymioty. W przypadku zażycia dużych ilości produktu leczniczego można przeprowadzić płukanie żołądka oraz podać węgiel leczniczy i osmotyczne środki przeczyszczające, takie jak siarczan sodu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów a-adrenergicznych Kod ATC: G04CA52

Marumax jest skojarzeniem dwóch produktów leczniczych: dutasterydu, podwójnego inhibitora 5-α reduktazy (5 ARI) i tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów adrenergicznych α 1a i α1d. Oba mają komplementarny mechanizm działania, szybko łagodząc objawy choroby, zwiększając przepływ cewkowy i zmniejszając ryzyko ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Dutasteryd hamuje obydwa typy izoenzymów (1 i 2) 5-α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem, który przede wszystkim odpowiada za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Tamsulosyna blokuje receptory α i α adrenergiczne mięśniówki gładkiej podścieliska gruczołu 1a 1d krokowego i szyi pęcherza moczowego. Około 75% receptorów α 1 w gruczole krokowym należy do podtypu α 1a.

Dutasteryd w terapii skojarzonej z tamsulosyną Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania dutasterydu z tamsulosyną.

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone przez 4 lata w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) i tamsulosyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim stopniem nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml. Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-α-reduktazy lub antagonistów receptora α 1-adrenergicznego. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q ) oraz wielkości gruczołu krokowego. Dla terapii max skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulosyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Q max od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny.

Skojarzone stosowanie dutasterydu i tamsulosyny zapewnia lepsze złagodzenie objawów choroby w porównaniu ze stosowaniem tych produktów leczniczych w monoterapii. Po dwóch latach leczenia w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika w skali oceny objawów o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej.

Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika przepływu od punktu początkowego wynosiła 2,4 ml na sekundę w terapii skojarzonej, 1,9 ml na sekundę dla dutasterydu i 0,9 ml na sekundę dla tamsulosyny. Uśredniona poprawa (skorygowana średnia poprawy) wskaźnika BPH (BII) od punktu początkowego wynosiła -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej, -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny. Poprawa wskaźnika przepływu oraz BII była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu ze stosowaniem każdego z produktów leczniczych w monoterapii.

Redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do czwartego roku wynosiła 5,2% dla monoterapii dutasterydem.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Q max) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wskaźnik IPSS jest kwestionariuszem zawierającym 8 pytań, opartym na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej:

Parametr	Punkt czasowy	Leczenie skojarzone=	dutasteryd	tamsulosyna
Ostre zatrzymanie moczu lub leczenie zabiegowe związane z BPH (%)	Występowanie w 48 miesiącu	4,2	5,2	11,9a
Progresja kliniczna* (%)=	Miesiąc 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (jednostki)=	[Wartość początkowa] = Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax=⡭ l/s)=	[Wartość początkowa] = Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Objętość gruczołu krokowego (ml)	[Wartość początkowa] = Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml)#	[Wartość początkowa] = Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki)	[Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
Pytanie 8 w IPSS = (Stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki)=	[Wartość początkowa] Miesiąc 48. (zmiana względem wartości początkowej)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.

• Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolność nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% w grupie zrandomizowanych pacjentów). a Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p<0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.

Dutasteryd Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupie 4325 mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego ≥30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml. U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań, kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Czteroletni (łącznie) okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji.

Najważniejszymi parametrami oceny skuteczności klinicznej były: kwestionariusz AUA–SI (American Urological Association Symptom Index), maksymalny przepływ cewkowy (Q max) oraz częstość występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego.

AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań z maksymalnym wynikiem 35 punktów. Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio, odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Q max (maksymalny przepływ cewkowy): Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego dla badań wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa Q max >15 ml/s). U pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były statystycznie znamienne w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne: Po upływie dwóch lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73).

Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej za pomocą dutasterydu – 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109).

Wpływ na włosy: W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-α-reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów u osób z typowym łysieniem męskim androgenowym.

Wpływ na czynność tarczycy: Czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w badaniu klinicznym trwającym jeden rok. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4-1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenia wolnej tyroksyny były prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego.

Nowotwory gruczołu piersiowego: Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.

W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-α-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-α-reduktazy (względne ryzyko ≥1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do <1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5-α-reduktazy w stosunku do ich niestosowania wynosił 1,08:95%; CI 0,62; 1,87).

Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został określony.

Wpływ na płodność u mężczyzn: Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym: W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą - niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).

W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml dla mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd w skojarzeniu z antagonistą receptora α 1-adrenergicznego (12 na 1152 badanych, 1%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora α 1-adrenergicznego (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i antagonistę receptora α 1-adrenergicznego (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez antagonisty receptora a 1-adrenergicznego (15 na 2727 badanych, 0,6%),

W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lub komparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grup kontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64).

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego na podstawie biopsji, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%).

Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie leczonej dutasterydem (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była niższa w latach 34 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniu złośliwości 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81).

Dodatkowe badanie kontrolne wykonane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego klasyfikowanych na 8-10 punktów w skali Gleasona.

W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół badania i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.

Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 892 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-α-reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też śmiertelnością związaną z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością.

Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny.

Wpływ na funkcje seksualne: Wpływ dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 dutasteryd + tamsulosyna, n=246 placebo). Znacząca statystycznie zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadkiem seksualnej satysfakcji niż z samą domeną funkcji erekcyjnej. Wyniki te nie miały wpływu na to, w jaki sposób badani postrzegali skojarzenie dutasteryd-tamsulosyna, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p<0,05). W badaniu tym działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.

Wiadomo, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8).

Jak zaobserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.

Tamsulosyna Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu. Dzięki rozkurczowi mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, zmniejsza zwężenie drogi odpływu moczu i tym samym zmniejsza objawy z opróżniania. Ponadto zmniejsza objawy z napełniania, w powstawaniu których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza. Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Znacząco opóźnia się konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania.

Antagoniści receptora α1-adrenergicznego mogą obniżać ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie obwodowego oporu naczyniowego. Nie obserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w czasie badań klinicznych tamsulosyny.

5.2 Farmakokinetyka

Wykazano biorównoważność pomiędzy dutasterydem-tamsulosyną i jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach.

Przeprowadzono badanie biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku. Stwierdzono 30% zmniejszenie C max tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma wpływu na AUC tamsulosyny.

Wchłanianie

Dutasteryd Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu.

Tamsulosyna Tamsulosyna jest wchłaniana z przewodu pokarmowego i wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny są zmniejszone w przypadku przyjmowania jej w ciągu 30 minut po posiłku. Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Marumax zawsze po tym samym posiłku. Tamsulosyna wykazuje kinetykę o charakterze liniowym.

Po przyjęciu jednorazowej dawki tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, który osiągany jest po 5 dniach leczenia, średnie wartości C max są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Dane te dotyczą pacjentów w podeszłym wieku, jednakże należy oczekiwać, że takie same wartości występują u młodszych pacjentów.

Dystrybucja

Dutasteryd Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.

Tamsulosyna U człowieka tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje się małą objętością dystrybucji (około 0,2 l/kg).

Biotransformacja

Dutasteryd Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.

Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).

Tamsulosyna U człowieka nie zachodzi enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Tamsulosyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie i mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jednakże u ludzi nie jest poznany profil farmakokinetyczny metabolitów. Wyniki badań in vitro, wskazują, że CYP3A4 i CYP2D6 są włączone w metabolizm tamsulosyny, podobnie jak w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie enzymów metabolizujących produkt leczniczy w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki.

Eliminacja

Dutasteryd Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni.

W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni.

Tamsulosyna Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej.

Po podaniu dożylnym lub po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W wyniku kontrolowanej szybkości wchłaniania tamsulosyny po podaniu kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wynosi około 13 godzin.

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24–87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 - 69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat.

Tamsulosyna Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny chlorowodorku może być lekko wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny chlorowodorku z α-1 kwaśną glikoproteiną (ang. AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat.

Zaburzenia czynności nerek Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30≤ CL cr <70 ml/min/1,73 m2 ) lub umiarkowanymi do ciężkich (10≤ CLcr

<30 ml/min/1,73 m2 ) zaburzeniami czynności nerek z farmakokinetyką u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CL >90 ml/min/1,73 m2). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu cr osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CL cr<10 ml/min/1,73 m2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).

Tamsulosyna Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: Stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Podczas gdy obserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, stężenie niezwiązanego (aktywnego) tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną tylko (32%) zmianą klirensu wewnętrznego niezwiązanego tamsulosyny chlorowodorku. W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie badano tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań nieklinicznych dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną. Dutasteryd i tamsulosyny chlorowodorek były oceniane oddzielnie w testach toksyczności u zwierząt i wyniki były zgodne z dotychczas znanymi działaniami farmakologicznymi inhibitorów 5-α-reduktazy i antagonistów receptora α 1-adrenergicznego. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Dutasteryd Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi.

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-α-reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.

Tamsulosyna Badania ogólnej toksyczności i genotoksyczności nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi, poza działaniem wynikającym z właściwości farmakologicznych tamsulosyny.

W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy, tamsulosyny chlorowodorek zwiększał częstość zmian proliferacyjnych w obrębie gruczołów sutkowych u samic. Zmiany te spowodowane były prawdopodobnie hiperprolaktynemią, wystąpiły jedynie podczas stosowania dużych dawek i uznano, że nie mają znaczenia klinicznego.

Duże dawki tamsulosyny chlorowodorku powodują odwracalne zmniejszenie płodności samców szczura spowodowane prawdopodobnie zmianą składu nasienia lub zaburzeniami ejakulacji. Nie oceniano wpływu tamsulosyny na liczebność i czynność plemników.

Nie stwierdzono uszkodzenia płodu po podaniu tamsulosyny chlorowodorku ciężarnym samicom szczura i królika w dawkach większych niż terapeutyczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Otoczka kapsułki twardej: Hypromeloza Karagen Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żółcień pomarańczowa (E 110) Woda oczyszczona

Kapsułki miękkie z dutasterydem: Zawartość kapsułki: Glicerolu monokaprylokapronian (typ I) Butylohydroksytoluen (E 321)

Otoczka kapsułki miękkiej: Żelatyna Glicerol Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa Woda oczyszczona

Peletki z tamsulosyny chlorowodorkiem: Celuloza mikrokrystaliczna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) Magnezu stearynian Sodu wodorotlenek Triacetyna Tytanu dwutlenek (E 171) Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

W przypadku butelek HDPE, po pierwszym otwarciu nie należy stosować dłużej niż 6 tygodni dla opakowania po 30 kapsułek i nie dłużej niż 18 tygodni dla opakowania po 90 kapsułek.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowania po 9, 30 i 90 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać wszelkiego kontaktu z uszkodzoną kapsułką. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Aristo Pharma Sp. z o.o. ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa

8. Numer pozwolenia

26080

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2020-11-10 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

wrzesień 2025