Elacestrant

Antyestrogen do terapii hormonalnej (kod ATC L02BA04). Pochodna tetrahydronaftalenu; silny, selektywny, doustny antagonista i degradator receptora estrogenowego alfa (ERα). Hamuje estrogenozależny i estrogenoniezależny wzrost ERα-dodatnich komórek raka piersi, w tym modeli z mutacjami genu ESR1. Silne działanie przeciwnowotworowe wykazano na modelach ksenograftowych pochodzących od pacjenta (PDX), wcześniej poddanych działaniu wielu leków hormonalnych, z ESR1 typu dzikiego lub z mutacją ESR1 w domenie wiążącej ligand. U pacjentów z zaawansowanym ER-dodatnim rakiem piersi mediana zmniejszenia wychwytu 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) w dniu 14. w stosunku do punktu początkowego wynosiła 88,7%, co potwierdza zmniejszoną dostępność estrogenu.

Monoterapia u kobiet po menopauzie oraz u mężczyzn z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z aktywującą mutacją w genie ESR1, u których doszło do progresji choroby po co najmniej jednej linii terapii hormonalnej, w tym leczenia inhibitorem CDK4/6.

Terapię powinien inicjować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Kwalifikacja: u pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, zaawansowanym rakiem piersi kwalifikacja odbywa się na podstawie obecności aktywującej mutacji genu ESR1 w próbkach osocza, potwierdzonej testem in vitro (IVD) z certyfikatem CE. Przy braku dostępnego urządzenia IVD z certyfikatem CE obecność mutacji ESR1 w osoczu należy potwierdzić innym zwalidowanym testem. Doustnie. Zalecana dawka to 345 mg raz na dobę; maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 345 mg. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki: dawkę pominiętą można przyjąć w ciągu 6 godzin od zwykłej pory; po przekroczeniu tego czasu należy ją danego dnia pominąć, a następnego dnia przyjąć o zwykłej porze. Wymioty: w razie wymiotów po przyjęciu dawki nie przyjmuje się dodatkowej dawki w danym dniu, a schemat wznawia się następnego dnia o zwykłej porze. Modyfikacje z powodu działań niepożądanych – zmniejszenie dawki: do 258 mg raz na dobę (trzy tabletki 86 mg); jeśli konieczne byłoby dalsze zmniejszenie poniżej 258 mg raz na dobę, należy zaprzestać podawania. Wg stopnia toksyczności: Stopień 2.: rozważyć przerwanie do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do wartości początkowej, następnie wznowić w tej samej dawce. Stopień 3.: przerwać do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do wartości początkowej; przy wznowieniu dawkę zmniejszyć do 258 mg. Przy nawrocie toksyczności stopnia 3. ponownie przerwać do ustąpienia do stopnia ≤1 lub wartości początkowej. Zmniejszoną dawkę 258 mg można wznowić, jeśli wg lekarza pacjent odnosi korzyść; przy kolejnym nawrocie działań stopnia 3. lub nasilenia nietolerowanego należy zaprzestać podawania. Stopień 4.: przerwać do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do wartości początkowej; przy wznowieniu zmniejszyć dawkę do 258 mg; przy nawrocie działań stopnia 4. lub nasilenia nietolerowanego zaprzestać podawania. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4: należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i rozważyć produkt bez lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4. Gdy konieczny jest silny inhibitor CYP3A4, dawkę zmniejsza się do 86 mg raz na dobę z uważnym monitorowaniem tolerancji; przy umiarkowanym inhibitorze do 172 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji przy umiarkowanych inhibitorach można rozważyć dalsze zmniejszenie do 86 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu podawania inhibitora dawkę zwiększa się do stosowanej przed jego wprowadzeniem (po 5 okresach półtrwania inhibitora). Przy słabych inhibitorach CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane. Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4: należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i rozważyć produkt bez lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4. Gdy konieczny jest silny lub umiarkowany induktor krótkotrwale (≤3 dni) lub z przerwami (okresy leczenia ≤3 dni z co najmniej 2-tygodniowymi przerwami lub przerwami 1 tydzień + 5 okresów półtrwania induktora, w zależności co dłuższe), podawanie kontynuuje się bez zwiększania dawki. Przy słabych induktorach CYP3A4 dostosowanie dawki nie jest wymagane. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki do wieku; dane u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) dostosowanie nie jest zalecane; przy umiarkowanych (klasa B) dawkę zmniejsza się do 258 mg; w ciężkich (klasa C) brak badań i zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki; w ciężkich zaburzeniach nerek brak badań i zaleceń dotyczących dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci od urodzenia do 18 lat; dane niedostępne. Sposób podania: tabletki połyka się w całości, bez żucia, kruszenia i dzielenia, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przyjmuje się z lekkim posiłkiem, co może zmniejszać nasilenie nudności i wymiotów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) Ostrożnie: - u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym umiarkowanymi, z regularnym monitorowaniem działań niepożądanych - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4, których należy unikać, a przy konieczności zastosowania dostosować dawkę - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, których należy unikać, a przy konieczności zastosowania dostosować dawkę - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4, których należy unikać, a przy konieczności zastosowania dostosować dawkę - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi induktorami CYP3A4, których należy unikać, a przy konieczności zastosowania dostosować dawkę - u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Metabolizm głównie przez CYP3A4; substrat polipeptydu transportującego aniony organiczne 2B1 (OATP2B1). Inhibitor transporterów wypływu – glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor itrakonazol (200 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na elacestrant (AUCinf) i Cmax odpowiednio 5,3- i 4,4-krotnie. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać AUC i Cmax w stanie stacjonarnym elacestrantu – flukonazol (200 mg raz na dobę) odpowiednio 2,3- i 1,9-krotnie, erytromycyna (500 mg cztery razy na dobę) odpowiednio 3,9- i 3,0-krotnie – co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Induktory CYP3A4: silny induktor ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejszała ekspozycję na elacestrant (AUCinf) i Cmax odpowiednio o 86% i 73%, co może osłabiać jego działanie. Umiarkowany induktor efawirenz (600 mg) może zmniejszać AUC i Cmax w stanie stacjonarnym odpowiednio o 57% i 52%, co może osłabiać działanie elacestrantu. Inhibitory OATP2B1: elacestrant jest substratem OATP2B1; jednoczesne podawanie inhibitorów OATP2B1 może zwiększać ekspozycję na elacestrant i ryzyko działań niepożądanych – zaleca się ostrożność. Substraty P-gp: z digoksyną (0,5 mg) zwiększenie jej ekspozycji (Cmax o 27%, AUC o 13%) – należy monitorować i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę digoksyny. Z innymi substratami P-gp możliwe zwiększenie ich stężenia i ryzyka działań niepożądanych – dawkę należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami dla danego substratu. Substraty BCRP: z rozuwastatyną (20 mg) zwiększenie jej ekspozycji (Cmax o 45%, AUC o 23%) – należy monitorować i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę rozuwastatyny. Z innymi substratami BCRP możliwe zwiększenie ich stężenia i ryzyka działań niepożądanych – dawkę należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami dla danego substratu.

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niestrawność; zmniejszenie łaknienia; ból głowy; uderzenia gorąca; niedokrwistość; ból stawów, ból pleców; zmęczenie. Odchylenia laboratoryjne bardzo częste: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie stężenia wapnia, zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie stężenia sodu, zmniejszenie stężenia potasu. Często: zakażenie dróg moczowych; zmniejszenie liczby limfocytów; bezsenność; zawroty głowy, omdlenia; duszność, kaszel; ból jamy ustnej; wysypka; ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból kości; osłabienie; zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi. Niezbyt często: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; ostra niewydolność wątroby. Działania stopnia ≥3 (≥2%): nudności (2,7%), zwiększona aktywność AspAT (2,7%), zwiększona aktywność AlAT (2,3%), niedokrwistość (2%), ból pleców (2%) i ból kości (2%). Ciężkie działania (u ≥1%): nudności, duszność i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Nudności – dotyczyły 35% pacjentów; stopnia 3.–4. u 2,5%; zwykle występują wcześnie, z medianą czasu do pierwszego wystąpienia 14 dni (zakres 1–490 dni), częściej w pierwszym cyklu, a od cyklu 2. częstość na ogół mniejsza. Osoby w podeszłym wieku: zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat.

Przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Brak danych dotyczących stosowania elacestrantu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ze względu na mechanizm działania oraz wyniki badań reprodukcyjnych na zwierzętach może wywierać szkodliwe działanie na rozwój płodu. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić brak ciąży. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia – poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i ryzyku poronienia. Antykoncepcja: skuteczna metoda antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia oraz przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy elacestrant lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwość ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią odradza się karmienie piersią w trakcie leczenia oraz przez jeden tydzień po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na zgłaszane zmęczenie, osłabienie oraz bezsenność ostrożność wskazana u osób, u których wystąpią te działania niepożądane.

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 10%. Wchłanianie szybkie, ze stężeniem maksymalnym w ciągu 1–4 godzin. Stan stacjonarny osiągany do 6. doby przy dawkowaniu raz na dobę. W zakresie dawek ≥50 mg wartości Cmax i AUC rosną nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki. Wpływ pokarmu: po posiłku wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 40% i 20% względem podania na czczo, a przy lekkim posiłku odpowiednio o 30% i 20%. Przyjmowanie z posiłkiem może zmniejszać żołądkowo-jelitowe działania niepożądane. Transport: substrat P-gp; transport wysycony przy dawkach 258 mg i 345 mg; przy mniejszych dawkach (86 mg i 172 mg) nie można wykluczyć zwiększenia wchłaniania przy jednoczesnym podawaniu z inhibitorem P-gp. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >99%, niezależne od stężenia i od stanu czynności wątroby. Przenika przez barierę krew-mózg w sposób zależny od dawki. Ulega szerokiej dystrybucji tkankowej – pozorna obwodowa objętość dystrybucji 5411 l, pozorna centralna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 422 l. Eliminacja: okres półtrwania około 30 godzin. Klirens po pojedynczej dawce 220,3 l/h, a w stanie stacjonarnym przewidywany 186 l/h. Po podaniu doustnym znakowanej dawki 81,5% wydalane z kałem (głównie w postaci niezmienionej), a 7,53% z moczem (śladowo w postaci niezmienionej). Klirens nerkowy bardzo mały (≤2,3 ml/min); eliminacja poprzez metabolizm tlenowy oraz z kałem. Szczególne grupy: nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od masy ciała, wieku ani płci. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) Cmax i AUC podobne jak przy prawidłowej czynności wątroby. Przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha) istotny wzrost AUC0–t (76%) i AUC0–∞ (83%), przy zbliżonych wartościach Cmax. Wg modeli PBPK dla dawki 345 mg przewidywane zwiększenie AUC i Cmax w stanie stacjonarnym odpowiednio 2,14- i 1,92-krotnie w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania eliminacji wydłuża się wraz z nasileniem zaburzeń czynności wątroby. Nie badano przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).