Elinzanetant

Inne leki ginekologiczne; kod ATC G02CX07. Niehormonalny, selektywny antagonista receptorów neurokininowych typu 1 (NK-1) i typu 3 (NK-3). Blokada sygnalizacji receptorów NK-1 i NK-3 w neuronach kisspeptyna/neurokinina B/dynorfina (KNDy) normalizuje aktywność neuronów regulujących temperaturę i sen. Wpływ na hormony: u kobiet przed menopauzą powoduje zależne od dawki zmniejszenie stężenia LH, estradiolu i progesteronu oraz wydłużenie cyklu miesiączkowego. Zmiany te są zgodne z farmakologicznym działaniem na podwzgórzowe neurony wydzielające kisspeptynę, neurokininę B i dynorfinę. U kobiet po menopauzie obserwuje się przemijające zmniejszenie stężenia LH, bez istotnych zmian estrogenów, FSH i testosteronu; działania te nie mają znaczenia klinicznego. Bez klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc po pojedynczym podaniu doustnym w dawkach do 5-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną.

Umiarkowane do ciężkich objawy naczynioruchowe (VMS): związane z menopauzą; spowodowane adjuwantową terapią hormonalną (AET) związaną z rakiem piersi.

Droga podania: doustnie. Standardowa dawka dobowa wynosi 120 mg (dwie kapsułki 60 mg), przyjmowana przed snem. Kapsułki: raz na dobę, przed snem; połykane w całości, popijane wodą. Nie przecinać, żuć ani rozgniatać ze względu na oleisty roztwór. Mogą być przyjmowane z posiłkiem lub niezależnie od niego, jednak nie z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4: dawka dobowa 60 mg (jedna kapsułka 60 mg) przed snem. Po odstawieniu umiarkowanego inhibitora (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) powrót do dawki standardowej 120 mg raz na dobę. Pominięcie dawki: kolejną dawkę przyjąć o zaplanowanej porze następnego dnia; nie przyjmować 2 dawek jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) dostosowanie dawki niewymagane; w umiarkowanych do ciężkich (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m²) dawka dobowa 60 mg (jedna kapsułka 60 mg) przed snem. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) dostosowanie dawki niewymagane; nie zaleca się stosowania w umiarkowanych (klasa B) i ciężkich (klasa C wg Childa-Pugha). Podeszły wiek: u kobiet powyżej 65 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest właściwe we wskazaniu leczenia umiarkowanych do ciężkich VMS.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stwierdzona lub podejrzewana ciąża Ostrożnie: - nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (zmniejszenie klirensu i wzrost ekspozycji elinzanetantu) - konieczność zmniejszenia dawki przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 - nie zaleca się jednoczesnego stosowania z hormonalną terapią zastępczą zawierającą estrogeny

Substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp). Silny inhibitor CYP3A4/P-gp itrakonazol (200 mg) zwiększa Cmax elinzanetantu (120 mg) ok. 3,3-krotnie, a AUC 4,6–6,3-krotnie. Ryzyko istotnego nasilenia ekspozycji – przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, kobicystat, rybocyklib). Nie zaleca się łączenia z grejpfrutem (sokiem grejpfrutowym). Umiarkowane inhibitory CYP3A4: przewidywane 3,0-krotne zwiększenie AUC i 2,0-krotne Cmax dla dawki 120 mg z erytromycyną, natomiast dla dawki 60 mg z erytromycyną 1,4-krotne zwiększenie AUC i brak zwiększenia Cmax względem 120 mg w monoterapii. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, werapamil) zalecana dawka dobowa wynosi 60 mg. Słabe inhibitory CYP3A4: cymetydyna (120 mg elinzanetantu) – przewidywane 1,5-krotne zwiększenie AUC i 1,3-krotne Cmax. Przy słabych inhibitorach CYP3A4 modyfikacja dawki nie jest wymagana. Wpływ na inne leki: słaby inhibitor CYP3A4. Wielokrotne dawki dobowe 120 mg zwiększają Cmax midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A4) 1,5-krotnie, a AUC 1,8-krotnie. Ostrożnie z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, fentanyl, takrolimus).

Profil działań niepożądanych różni się w zależności od wskazania. W leczeniu objawów naczynioruchowych (VMS) związanych z menopauzą najczęstsze (≥5%) były ból głowy i zmęczenie; natomiast w leczeniu VMS wywołanych terapią endokrynną w raku piersi (AET) – zmęczenie, senność, biegunka, depresja oraz skurcze mięśni. We wskazaniu menopauzalnym opisywano: często – zawroty głowy, ból głowy, senność, ból brzucha, biegunkę, wysypkę, skurcze mięśni oraz zmęczenie. Niezbyt często – zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz reakcje nadwrażliwości na światło. We wskazaniu VMS wywołanych AET opisywano: bardzo często – zmęczenie; często – depresję, nastrój depresyjny, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, biegunkę, zwiększenie aktywności AlAT, łysienie oraz skurcze mięśni. Niezbyt często – zwiększenie aktywności AspAT oraz reakcje nadwrażliwości na światło. Reakcje nadwrażliwości na światło: w zbiorczych danych do 52 tygodni zgłaszano je u 0,4% leczonych elinzanetantem wobec 0,1% otrzymujących placebo; w badaniu OASIS 4 do 52 tygodni – u 0,9% wobec 0,6% otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: w zbiorczych danych do 52 tygodni zwiększenie AlAT stwierdzano u 0,6% leczonych wobec 0,5% na placebo, a zwiększenie AspAT u 0,4% wobec 0,5% na placebo. W badaniu OASIS 4 do 52 tygodni zwiększenie AlAT dotyczyło 1,1% leczonych wobec 0,6% na placebo, a zwiększenie AspAT 0,6% leczonych i żadnej z otrzymujących placebo.

Ciąża: przeciwwskazany. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy je przerwać. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia, przy czym zalecane są metody niehormonalne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy elinzanetant lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie substancji/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt; wymaga rozważenia korzyści z karmienia piersią wobec korzyści z leczenia i podjęcia decyzji o przerwaniu karmienia albo leczenia. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniu na samicach szczurów nie obserwowano wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe wystąpienie senności i zmęczenia – w razie ich pojawienia się w trakcie leczenia wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: bezwzględna biodostępność 52%. Kinetyka: proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax w zakresie 25–600 mg; AUC rośnie proporcjonalnie w zakresie 25–120 mg oraz w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie 160–600 mg. Stan stacjonarny osiągany po 5–7 dniach podawania dawki dobowej. Pokarm: obniża Cmax o 60–70% oraz AUC(0–24) o 20–40%, bez wpływu na AUC; Tmax przesuwa się z 1–1,5 h na czczo do 3–4 h po posiłku; wpływ pokarmu nie jest uznawany za klinicznie istotny dla skuteczności. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (>99%), z fluktuacjami dobowymi; stosunek stężeń krew/osocze 0,6–0,7; średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) 137 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową; wykazano penetrację do mózgu w badaniach PET. Metabolizm: eliminowany głównie na drodze metabolizmu; głównie przez CYP3A4 do 3 aktywnych metabolitów (M30/34, M27, M18/21); w niewielkim stopniu przez CYP3A5 i UGT. Aktywne metabolity mają siłę działania na receptory NK-1 i NK-3 podobną do związku macierzystego. Eliminacja: klirens po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 8,77 l/h; po podaniu doustnym ok. 90% dawki wydalane z kałem (głównie w postaci metabolitów), <1% z moczem. Okres półtrwania: ok. 45 h u kobiet z VMS po dawce wielokrotnej oraz 11,2–33,8 h u zdrowych ochotników po dawce pojedynczej. Transport: in vitro substrat glikoproteiny P (P-gp); nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami/induktorami P-gp z uwagi na wysoką przenikalność błonową i eliminację głównie metaboliczną. Zaburzenia czynności wątroby: w klasie A wg Childa-Pugha (łagodne) Cmax zwiększone 1,2-krotnie, a AUC(0–24) 1,5-krotnie względem osób z prawidłową czynnością wątroby; w klasie B (umiarkowane) Cmax i AUC(0–24) zwiększone 2,3-krotnie; nie badano w klasie C (ciężkie) wg Childa-Pugha. Zaburzenia czynności nerek: przy umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) Cmax niezwiązane zwiększone 2,3-krotnie, a AUC niezwiązane 2,2-krotnie; przy ciężkich (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2) Cmax i AUC niezwiązane zwiększone 1,9-krotnie; nie badano w schyłkowej niewydolności nerek. Wiek, rasa, masa ciała: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (22–75 lat), rasy oraz masy ciała (45–129 kg) na farmakokinetykę. Potencjał wobec enzymów i transporterów: in vitro przy maksymalnych stężeniach jelitowych inhibitor CYP3A4 oraz transporterów P-gp i BCRP; przy maksymalnych stężeniach w żyle wrotnej inhibitor OATP1B1 i OATP1B3; przy maksymalnych stężeniach ogólnoustrojowych bezpośredni i zależny od czasu inhibitor CYP3A4 oraz inhibitor P-gp, BCRP, OATP1B3 i MATE1; nie jest induktorem poprzez AhR, CAR ani PXR w klinicznie istotnych stężeniach. Klinicznie: słaby inhibitor CYP3A4 wobec midazolamu (Cmax 1,1–1,5-krotnie, AUC 1,4–1,8-krotnie); brak wpływu na farmakokinetykę dabigatranu eteksylanu (substrat referencyjny P-gp); zwiększa ekspozycję rozuwastatyny (substrat BCRP, OATP1B1, OATP1B3) 1,2–1,3-krotnie; bez wpływu na klirens kreatyniny przy dawkach supraterapeutycznych 600 mg. Brak wpływu na stężenia tamoksyfenu i jego metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym przy jednoczesnym podaniu.