Elosulfaza alfa

Rekombinowana ludzka 6-sulfataza N-acetylogalaktozaminy (GALNS); enzym stosowany w enzymatycznej terapii zastępczej. Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC A16AB12. Podłoże choroby: mukopolisacharydozy to grupa lizosomalnych zaburzeń spichrzania spowodowanych niedoborem enzymów lizosomalnych niezbędnych do katabolizmu glikozaminoglikanów (GAG). W MPS IVA występuje brak lub znaczące obniżenie aktywności 6-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy. Deficyt aktywności sulfatazy skutkuje kumulacją substratów GAG – siarczanu keratanu (KS) i 6-siarczanu chondroityny (C6S) – w lizosomach komórek organizmu, co prowadzi do rozległej dysfunkcji komórek, tkanek i narządów. Mechanizm: elosulfaza alfa dostarcza egzogenny enzym 6-sulfatazę N-acetylogalaktozaminy, wychwytywany przez lizosomy, zwiększając katabolizm GAG, KS i C6S. Wnikanie enzymu do lizosomów odbywa się za pośrednictwem kationoniezależnych receptorów mannozo-6-fosforanu, co odtwarza aktywność GALNS oraz eliminuje KS i C6S.

Mukopolisacharydoza typu IVA (zespół Morquio A, MPS IVA) – u pacjentów w każdym wieku.

Wyłącznie do infuzji dożylnych. Zalecana dawka elosulfazy alfa wynosi 2 mg/kg masy ciała podawana raz na tydzień. Całkowita objętość infuzji podawana przez około 4 godziny. Premedykacja: ze względu na możliwość reakcji nadwrażliwości pacjenci powinni otrzymywać leki przeciwhistaminowe z lekami przeciwgorączkowymi lub bez nich, na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem infuzji. Masa ciała <25 kg: łącznie 100 ml. Przy rozcieńczeniu w 100 ml początkowa szybkość infuzji 3 ml/godz. Szybkość zwiększana zależnie od tolerancji co 15 minut: najpierw do 6 ml/godz., następnie co 15 minut o 6 ml/godz., aż do maksymalnej szybkości 36 ml/godz. Masa ciała ≥25 kg: łącznie 250 ml. Przy rozcieńczeniu w 250 ml początkowa szybkość infuzji 6 ml/godz. Szybkość zwiększana zależnie od tolerancji co 15 minut: najpierw do 12 ml/godz., następnie co 15 minut o 12 ml/godz., aż do maksymalnej szybkości 72 ml/godz. Dzieci i młodzież: dawkowanie takie samo jak u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności, nie można zalecić alternatywnego schematu leczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu reakcja anafilaktyczna na elosulfazę alfa Ostrożnie: - ponowne podanie u pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne podczas wcześniejszej infuzji - ryzyko anafilaksji i ciężkich reakcji alergicznych, wymagające zapewnienia łatwego dostępu do właściwej pomocy medycznej podczas infuzji - wznowienie podawania po ciężkiej reakcji, pod dokładną kontrolą lekarza - ryzyko ucisku na rdzeń kręgowy/szyjny, wymagające monitorowania objawów (ból pleców, paraliż kończyn poniżej poziomu ucisku, nietrzymanie moczu i stolca) - dziedziczna nietolerancja fruktozy, o ile podanie nie jest bezwzględnie konieczne - niemowlęta i małe dzieci poniżej 2. roku życia z możliwą niezdiagnozowaną dziedziczną nietolerancją fruktozy, wobec zagrożenia życia po dożylnym podaniu sorbitolu/fruktozy

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Dominują reakcje związane z infuzją (IR), definiowane jako objawy pojawiające się od rozpoczęcia wlewu do końca kolejnego dnia; z reguły łagodne lub umiarkowane, najczęstsze w pierwszych 12 tygodniach leczenia, z tendencją do rzadszego występowania w miarę upływu czasu. Ciężkie reakcje infuzyjne obejmowały anafilaksję, nadwrażliwość i wymioty. Najczęstszymi objawami IR były ból głowy, nudności, wymioty, gorączka, dreszcze i ból brzucha. Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy; duszność; biegunka, wymioty, ból części ustnej gardła, ból w górnej części brzucha, ból brzucha, nudności; dreszcze; gorączka. Często: nadwrażliwość; ból mięśniowy. Niezbyt często: anafilaksja. Immunogenność: u wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych powstawały przeciwciała przeciwko elosulfazie alfa. U około 80% pacjentów pojawiły się przeciwciała neutralizujące, blokujące wiązanie elosulfazy alfa z kationoniezależnym receptorem mannozo-6-fosforanu. Nie wykazano korelacji między wyższymi mianami przeciwciał lub obecnością przeciwciał neutralizujących a pogorszeniem skuteczności ani występowaniem anafilaksji lub innych reakcji nadwrażliwości. Przeciwciała IgE wykryto u ≤ 10% leczonych i nie miały one spójnego związku z anafilaksją, innymi reakcjami nadwrażliwości ani wycofaniem z leczenia.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę oraz rozwój zarodka i płodu, mają jednak ograniczoną wartość. Zaleca się ostrożność i unikanie stosowania w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – w badaniach reprodukcyjnych u zwierząt wykazano przenikanie elosulfazy alfa do mleka. Przenikanie do mleka ludzkiego nie jest znane, jednak nie oczekuje się układowej ekspozycji podczas karmienia piersią. Wobec braku danych u ludzi podawanie kobietom karmiącym dopuszczalne tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie stwierdzono upośledzenia płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy opisywano jako reakcję związaną z infuzją; ich wystąpienie po wykonaniu infuzji może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Elosulfaza alfa jest białkiem i podlega rozpadowi metabolicznemu na drodze hydrolizy peptydów. Z tego względu nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Eliminacja: wydalanie nerkowe uznawane za mniej istotną drogę klirensu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się z 7,52 min w tygodniu 0 do 35,9 min w tygodniu 22. Ekspozycja narastała w czasie: w tygodniu 22 średnie AUC0-t i Cmax wzrosły odpowiednio o 181% i 192% względem tygodnia 0. Po podaniu dożylnym całkowity klirens wynosił ok. 10,0 ml/min/kg w tygodniu 0 i 7,08 ml/min/kg w tygodniu 22. Brak kumulacji: po tygodniowym leczeniu nie stwierdzono kumulacji w osoczu. Klirens niezależny od płci, wieku i masy ciała: u pacjentów obu płci obserwowano porównywalny klirens, bez trendu związanego z wiekiem lub masą ciała w tygodniu 22. Przeciwciała: nie stwierdzono wyraźnej zależności między całkowitym mianem przeciwciał a klirensem. Natomiast u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała neutralizujące obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu i wydłużenie t1/2. Mimo to obecność przeciwciał neutralizujących nie wpływała na farmakodynamikę, skuteczność ani bezpieczeństwo.