Elotuzumab

Lek przeciwnowotworowy z grupy przeciwciał monoklonalnych. Elotuzumab to immunostymulujące, humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, ukierunkowane swoiście na białko SLAMF7 z rodziny cząsteczek sygnalizujących aktywację limfocytów. Ekspresja celu: bardzo wysoka ekspresja SLAMF7 w komórkach szpiczaka mnogiego, niezależnie od nieprawidłowości cytogenetycznych; obecne również na komórkach NK, prawidłowych komórkach plazmatycznych i innych komórkach układu odpornościowego (podgrupy limfocytów T, monocyty, limfocyty B, makrofagi, plazmocytoidalne komórki dendrytyczne), lecz niewykrywalne w prawidłowych tkankach miąższowych i krwiotwórczych komórkach macierzystych. Mechanizm: bezpośrednia aktywacja komórek NK zarówno przez szlak SLAMF7, jak i receptory Fc, z nasileniem działania przeciwszpiczakowego in vitro. Wiążąc SLAMF7 na komórkach szpiczaka i oddziałując z receptorami Fc komórek immunologicznych, wywołuje ich zabijanie na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) z udziałem komórek NK oraz fagocytozy zależnej od przeciwciał (ADCP) z udziałem makrofagów. Synergia: w modelach nieklinicznych działanie synergiczne w połączeniu z lenalidomidem, pomalidomidem lub bortezomibem.

Szpiczak mnogi u dorosłych. W skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem – w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej jedną terapię. W skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem – w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego u pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie terapie, w tym zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu, oraz u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w terapii szpiczaka mnogiego. Leczenie elotuzumabem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Droga podania: wyłącznie dożylnie. Przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego. Premedykacja przed każdym wlewem (zapobieganie reakcjom związanym z wlewem, IRR), na 45–90 min przed podaniem: deksametazon 8 mg dożylnie; antagonista receptora H1 – difenhydramina 25–50 mg doustnie lub dożylnie bądź równoważna ilość innego antagonisty H1; antagonista receptora H2 – ranitydyna 50 mg dożylnie lub 150 mg doustnie bądź równoważna ilość innego antagonisty H2; paracetamol 650–1 000 mg doustnie. Skojarzenie z lenalidomidem i deksametazonem: cykl 28-dniowy; leczenie kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanej toksyczności. Zalecana dawka 10 mg/kg mc. dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle, następnie co 2 tygodnie w 1. i 15. dniu. Lenalidomid 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1.–21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawany co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu, gdy stosowane tego samego dnia. Deksametazon: w dni podania elotuzumabu 28 mg doustnie raz na dobę 3–24 h przed wlewem oraz 8 mg dożylnie 45–90 min przed wlewem, w 1., 8., 15. i 22. dniu cykli; w dni bez podania elotuzumabu, gdy zaplanowana dawka deksametazonu (8. i 22. dzień cyklu 3. i kolejnych) – 40 mg doustnie. Skojarzenie z pomalidomidem i deksametazonem: cykl 28-dniowy; leczenie kontynuować do progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności. Zalecana dawka 10 mg/kg mc. dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle, następnie 20 mg/kg mc. w 1. dniu każdego cyklu. Pomalidomid 4 mg doustnie raz na dobę w dniach 1.–21. powtarzanych 28-dniowych cykli, co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu, gdy stosowane tego samego dnia. Deksametazon zależnie od wieku: w dni podania elotuzumabu pacjenci w wieku ≤ 75 lat – 28 mg doustnie 3–24 h przed wlewem oraz 8 mg dożylnie 45–90 min przed wlewem; pacjenci w wieku > 75 lat – 8 mg doustnie 3–24 h przed wlewem oraz 8 mg dożylnie 45–90 min przed wlewem. W dni bez podania elotuzumabu, gdy zaplanowana dawka deksametazonu (8., 15. i 22. dzień cyklu 3. i kolejnych) – 40 mg doustnie u pacjentów w wieku ≤ 75 lat oraz 20 mg doustnie u pacjentów w wieku > 75 lat. Prędkość wlewu dla dawki 10 mg/kg mc.: rozpoczynać z prędkością 0,5 ml/min; przy dobrej tolerancji stopniowo zwiększać; maksymalnie nie więcej niż 5 ml/min. Cykl 1., dawka 1.: 0–30 min 0,5 ml/min, 30–60 min 1 ml/min, ≥ 60 min 2 ml/min; dawka 2.: 0–30 min 3 ml/min, ≥ 30 min 4 ml/min; dawka 3. i 4. oraz wszystkie kolejne cykle: 5 ml/min. Prędkość wlewu dla dawki 20 mg/kg mc.: rozpoczynać z prędkością 3 ml/min; przy dobrej tolerancji stopniowo zwiększać; maksymalnie nie więcej niż 5 ml/min. 1. dawka: 0–30 min 3 ml/min, ≥ 30 min 4 ml/min; 2. dawka i kolejne: 5 ml/min. U pacjentów, którzy osiągnęli 5 ml/min dla dawki 10 mg/kg mc., należy zmniejszyć prędkość do 3 ml/min podczas pierwszego wlewu dawki 20 mg/kg mc. Postępowanie w IRR: przy IRR stopnia ≥ 2. przerwać wlew; po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤ 1. wznowić z prędkością 0,5 ml/min i stopniowo zwiększać o 0,5 ml/min co 30 minut do prędkości, przy której wystąpiła IRR; w razie braku nawrotu kontynuować zwiększanie. U pacjentów po IRR monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu. W razie ponownego wystąpienia IRR przerwać wlew i nie wznawiać tego samego dnia. Bardzo ciężkie IRR (stopnia ≥ 3.) mogą wymagać całkowitego zakończenia terapii i leczenia doraźnego. Opóźnienie/przerwanie/zakończenie: przy opóźnieniu, przerwaniu lub zakończeniu jednego leku schematu leczenie pozostałymi można kontynuować zgodnie ze schematem. Przy opóźnieniu lub odstawieniu deksametazonu doustnego lub dożylnego decyzja o dalszym podawaniu elotuzumabu powinna opierać się na ocenie klinicznej (np. ryzyka reakcji nadwrażliwości). Populacje szczególne: nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są bardzo ograniczone. Podczas stosowania z pomalidomidem dawkę deksametazonu należy dostosować do wieku pacjenta. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30–59 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma uzasadnienia stosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko reakcji związanych z wlewem, wymagające premedykacji deksametazonem, antagonistą receptora H1, antagonistą receptora H2 i paracetamolem - znacznie większa częstość reakcji związanych z wlewem u pacjentów bez premedykacji - bardzo ciężkie reakcje związane z wlewem mogące wymagać całkowitego zakończenia terapii i leczenia doraźnego - zwiększona częstość zakażeń, w tym zapalenia płuc - zwiększona częstość wtórnych złośliwych nowotworów pierwotnych, zwłaszcza guzów litych i nieczerniakowego raka skóry, w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

Jako humanizowane przeciwciało monoklonalne nie podlega metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450 ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez jednocześnie stosowane produkty lecznicze wpływało na jego farmakokinetykę. Interferencja z badaniami laboratoryjnymi: wykrywany w oznaczeniach białek surowicy metodą elektroforezy (SPEP) i immunofiksacji u pacjentów ze szpiczakiem, może utrudniać prawidłową klasyfikację odpowiedzi na leczenie. Obecność elotuzumabu w surowicy może dawać mały pik we wczesnej frakcji gamma w SPEP, odpowiadający IgGκ w immunofiksacji surowicy. Zafałszowanie to może wpływać na możliwość ustalenia całkowitej remisji oraz nawrotu po jej wystąpieniu u pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa. W razie wykrycia dodatkowych pików w immunofiksacji surowicy należy wykluczyć gammapatię biklonalną.

Większość reakcji ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1. lub 2.). Najcięższym działaniem niepożądanym mogącym wystąpić podczas leczenia jest zapalenie płuc. Bardzo często: zapalenie płuc, zapalenie górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, limfopenia, ból głowy, kaszel, biegunka, zmęczenie, gorączka oraz zmniejszenie masy ciała. Często: półpasiec, leukopenia, nadwrażliwość, zmiany nastroju, niedoczulica, zakrzepica żył głębokich, ból w jamie ustno-gardłowej, nocne poty, ból w klatce piersiowej oraz reakcja na wlew. Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna. Reakcje związane z wlewem (IRR): wszystkie zgłaszane IRR były stopnia ≤ 3, przy czym reakcje stopnia 3. wystąpiły u 1% pacjentów. Najczęstsze objawy IRR to gorączka, dreszcze i nadciśnienie tętnicze. U większości pacjentów (70%) reakcja występowała podczas podania pierwszej dawki. Zakażenia: częstość zakażeń, w tym zapalenia płuc, jest większa niż w grupie kontrolnej. Zakażenia zakończone zgonem występują rzadko. Wtórne pierwotne nowotwory (SPM): częstość SPM jest większa niż w grupie kontrolnej; obserwowano przypadki nowotworów inwazyjnych. Wystąpienie SPM wiąże się z ekspozycją na lenalidomid. Opisywano m.in. hematologiczne nowotwory złośliwe, guzy lite oraz nieczerniakowego raka skóry. Immunogenność: możliwe jest wystąpienie reakcji immunologicznej z pojawieniem się przeciwciał przeciwlekowych w trakcie leczenia. Wykrywano również przeciwciała neutralizujące. U większości pacjentów reakcje immunologiczne występowały wcześnie, miały charakter przemijający i ustępowały w ciągu 2 do 4 miesięcy.

Brak doświadczenia klinicznego u kobiet w ciąży; nie ma również danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję ze względu na brak odpowiedniego modelu zwierzęcego. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem. Podawany w skojarzeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem, które są przeciwwskazane w ciąży ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu, w tym ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych. Kobiety w wieku rozrodczym: nie stosować, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia elotuzumabem. Skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 120 dni po jego zakończeniu. Mężczyźni: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 180 dni po jego zakończeniu, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej antykoncepcji. Przy skojarzeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem konieczne przestrzeganie zasad programu zapobiegania ciąży właściwego dla danego leku, w tym testy ciążowe i antykoncepcja. Lenalidomid i pomalidomid obecne są we krwi i w nasieniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie przewiduje się przenikania elotuzumabu do mleka kobiecego. Ze względu na jednoczesne stosowanie lenalidomidu lub pomalidomidu należy przerwać karmienie piersią. Płodność: nie badano wpływu elotuzumabu na płodność, dlatego jego wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych nie przewiduje się wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wyjątek stanowią reakcje związane z infuzją (IRR) – do czasu ustąpienia objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Nieliniowa farmakokinetyka – klirens maleje wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie od 0,5 do 20 mg/kg mc. Podanie dożylne, dlatego natychmiastowa i całkowita biodostępność. Dystrybucja: średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem wynosi odpowiednio ok. 5,7 L i 5,6 L. Metabolizm: brak opisanych szlaków metabolicznych; jako przeciwciało monoklonalne IgG ulega rozkładowi na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych. Eliminacja: średni geometryczny klirens całkowity w stanie stacjonarnym przy dawce 10 mg/kg mc. (w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem) wynosi 0,194 L/dobę. Po przerwaniu leczenia stężenie zmniejsza się do ok. 3% (ok. 97% eliminacji, oszacowane na podstawie 5 okresów półtrwania) przed upływem 3 miesięcy. Eliminacja warunkowana wiązaniem z komórkami docelowymi rośnie wraz ze wzrostem stężenia białka monoklonalnego w surowicy. Dawkowanie oparte na masie ciała – klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Czynniki bez istotnego klinicznie wpływu na klirens: wiek, płeć, rasa, wyjściowa aktywność LDH, stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby oraz skojarzenie z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetykę w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem oceniano u pacjentów o różnym nasileniu zaburzeń (wg CrCl), w tym z ciężkimi zaburzeniami niewymagającymi dializy.