Entrektynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych. Entrektynib hamuje kinazy tyrozynowe receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowane przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3), protoonkogenową kinazę tyrozynową ROS1 oraz kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK), z wartością IC50 wynoszącą 0,1–2 nM. Główny aktywny metabolit – M5 – wykazuje in vitro zbliżoną siłę i aktywność wobec TRK, ROS1 i ALK. Mechanizm onkogenezy: białka fuzyjne zawierające domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK działają rakotwórczo poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałowej, prowadzącą do niekontrolowanej proliferacji komórek. Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo hamuje linie komórek nowotworowych z różnych typów guzów, w tym podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK. Oporność: wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może indukować oporność na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E, G623K), a w domenie kinazy ROS1 – G2032R, F2004C i F2004I. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności pozostają nieznane, przez co nie ustalono, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

W monoterapii u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca z guzami litymi, w których występuje fuzja genu NTRK, u których nowotwór jest miejscowo zaawansowany, rozsiany lub którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie będzie skutkować ciężką chorobą, którzy nie otrzymali wcześniej inhibitora NTRK i dla których brak zadowalających opcji terapeutycznych. W monoterapii u dorosłych z ROS1 dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorami ROS1.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na entrektynib Ostrożnie: - zaburzenia poznawcze (splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci, halucynacje), częstsze u pacjentów powyżej 65 lat - ryzyko złamań, zwłaszcza u dzieci i młodzieży poniżej 12. roku życia - hiperurykemia, z koniecznością oznaczenia stężenia kwasu moczowego przed leczeniem i okresowo - zastoinowa niewydolność serca, także u osób bez choroby serca w wywiadzie - wydłużenie odstępu QTc – unikać przy QTc >450 ms w stanie wyjściowym oraz w zespole wrodzonego długiego odstępu QTc - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc - zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca (niedawny zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, bradyarytmie) - ciąża ze względu na szkodliwy wpływ na płód - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A lub P-gp - spożywanie grejpfrutów, produktów grejpfrutowych i gorzkich pomarańczy - rzadkie dziedziczne zaburzenia nietolerancji galaktozy, całkowity brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Wpływ entrektynibu na inne leki: jako słaby inhibitor CYP3A4 zwiększa AUC midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) o ok. 50%, przy zmniejszeniu jego Cmax o 21%. Ostrożnie z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym – cyzaprydem, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, takrolimusem, alfentanylem, sirolimusem – ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Hamowanie transporterów: jednoczesne podanie z digoksyną (wrażliwym substratem P-gp) zwiększa Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%, przy minimalnym wpływie na jej klirens nerkowy. Wpływu na wchłanianie digoksyny nie uznaje się za klinicznie istotny, jednak może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P-gp, np. eteksylanu dabigatranu. Wykazuje in vitro działanie hamujące na BCRP – ostrożnie z wrażliwymi substratami BCRP (metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem, lapatynibem) ze względu na ryzyko zwiększonego ich wchłaniania. Może słabo hamować OATP1B1 – ostrożnie z wrażliwymi substratami OATP1B1: atorwastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną, repaglinidem, bozentanem. Indukcja enzymów: może indukować enzymy regulowane przez receptor PXR (m.in. rodzinę CYP2C i UGT); jednoczesne stosowanie z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem, omeprazolem) może zmniejszać ich ekspozycję. Antykoncepcja hormonalna: nie wiadomo, czy entrektynib obniża skuteczność działających systemowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety je stosujące powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne. Wpływ innych leków na entrektynib: metabolizowany głównie przez CYP3A4. Silny induktor CYP3A ryfampicyna zmniejszał AUCinf entrektynibu o 77%, a Cmax o 56%. Należy unikać jednoczesnego podawania z induktorami CYP3A lub P-gp, m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem (Hypericum perforatum), apalutamidem, rytonawirem, deksametazonem. Silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol zwiększał AUCinf o 600% i Cmax o 173%. Należy unikać silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (m.in. rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów, gorzkich pomarańczy); przy nieuniknionym stosowaniu konieczne dostosowanie dawki entrektynibu. Choć wyraźny wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami P-gp (werapamilem, nifedypiną, felodypiną, fluwoksaminą, paroksetyną) ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji. Leki zwiększające pH żołądka: inhibitor pompy protonowej lanzoprazol zmniejszał AUC entrektynibu o 25% i Cmax o 23%. Dostosowanie dawki nie jest jednak wymagane przy jednoczesnym stosowaniu z PPI ani innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (antagonistami receptorów H2, lekami zobojętniającymi).

Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należą: uczucie zmęczenia, zaparcia, biegunka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, obrzęk, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, nudności, upośledzenie czucia, ból, wymioty, gorączka, ból stawów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej oraz duszność, zaburzenia poznawcze, kaszel i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥2%): zakażenie płuc (5,3%), złamania (4,1%), duszność (3,6%), zaburzenia poznawcze (2,9%), płyn w jamie opłucnej (2,5%) oraz gorączka (2,5%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 6,0% pacjentów. Bardzo często: uczucie zmęczenia; obrzęk; ból; gorączka; niedokrwistość; neutropenia; zwiększenie masy ciała; hiperurykemia; zmniejszenie łaknienia; zawroty głowy; zaburzenia smaku; zaburzenia czucia; zaburzenia poznawcze; neuropatia obwodowa czuciowa; ból głowy; ataksja; zaburzenia snu; nieostre widzenie; hipotensja; duszność; kaszel; zaparcie; biegunka; nudności; wymioty; ból brzucha; zaburzenia połykania; zwiększenie aktywności AspAT i AlAT; wysypka; ból stawów; ból mięśni; złamania; osłabienie mięśni; podwyższone stężenie kreatyniny we krwi; zatrzymanie moczu; zakażenie układu moczowego; zakażenie płuc. Często: odwodnienie; zaburzenia nastroju; omdlenia; zastoinowa niewydolność serca; wydłużenie odstępu QTc w EKG; płyn w jamie opłucnej; reakcja nadwrażliwości na światło. Niezbyt często: zespół rozpadu guza oraz zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia poznawcze – obejmują szerokie spektrum objawów: zaburzenia poznawcze (6,4%), stan splątania (6,2%), upośledzenie pamięci (4,9%), zaburzenia uwagi (4,1%), amnezję (2,3%), zmiany stanu psychicznego (0,9%), halucynacje (0,8%), majaczenie (0,8%), dezorientację (0,5%), mgłę mózgową (0,4%), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (0,2%), omamy wzrokowe (0,2%), omamy słuchowe (0,1%), upośledzenie umysłowe (0,1%) i zaburzenia psychiczne (0,1%). Zaburzenia poznawcze w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 3,6% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przed rozpoczęciem leczenia częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (30%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (22,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,95 miesiąca. Złamania – wystąpiły u 9,1% (69/762) dorosłych pacjentów i 29,7% (27/91) dzieci i młodzieży. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej), a niektóre złamania powstały w wyniku upadku lub innego urazu. Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 8,11 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 45,34 miesiąca) u pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży złamania występowały głównie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Złamania zrosły się u 85,2% (23/27) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,0 miesięcy do 28,65 miesiąca) w tej grupie chorych. Ataksja (w tym zaburzenia równowagi i chodu) – zgłaszano u 15,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,5 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 65,48 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości pacjentów (55,8%) ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (24,2%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (11,8%). Omdlenia – zgłaszano u 5,0% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych. Wydłużenie odstępu QTc – wśród 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib, u 47 (7,2%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms, a u 27 (4,1%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł >500 ms. Neuropatia obwodowa czuciowa – zgłaszano u 16,2% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,71 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 81,97 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,9 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 41 miesiąca). U 48,6% pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła. Zaburzenia oka – zgłaszano nieostre widzenie (9%), zaburzenia widzenia (1,9%) i podwójne widzenie (1,8%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 49,61 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 14,98 miesiąca). U 54% pacjentów działania niepożądane związane z zaburzeniami oka ustąpiły. Dzieci i młodzież – ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. W tej populacji do najczęstszych działań bardzo często należą m.in. niedokrwistość (40,7%), gorączka (50,5%), zwiększenie masy ciała (38,5%), kaszel (37,4%), wymioty (40,7%), biegunka (39,6%), zaparcie (37,4%), zwiększenie aktywności AspAT (36,3%) i AlAT (34,1%), podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (33%), neutropenia (33,0%), złamania (29,7%) oraz nudności (28,6%). Pacjenci w podeszłym wieku – ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej (z częstością większą o co najmniej 5%) u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (44,9% w porównaniu z 33,4%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (35,7% w porównaniu z 30%), hipotensja (19,8% w porównaniu z 14,5%) oraz ataksja (24,2% w porównaniu 11,8%).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach oraz mechanizm działania wskazują na możliwy szkodliwy wpływ na płód. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia wskazany test ciążowy pod nadzorem medycznym; wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez ≥5 tygodni po ostatniej dawce. Ponieważ nie wiadomo, czy entrektynib obniża skuteczność hormonalnej antykoncepcji działającej ogólnoustrojowo, zaleca się dodatkowo barierowe metody mechaniczne. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez ≥3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: nie prowadzono badań płodności na zwierzętach oceniających wpływ entrektynibu.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Do czasu ustąpienia objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia wystąpią zaburzenia poznawcze, omdlenia, nieostre widzenie lub zawroty głowy.

Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu; entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg. Stan stacjonarny osiągany w ciągu tygodnia dla entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu. Wchłanianie: po doustnym podaniu entrektynib szybko wchłaniany, osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max) po około 4 do 6 godzin. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu. Dystrybucja: entrektynib i główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia, przy czym >99% jest związane przy klinicznie istotnych stężeniach. Objętość dystrybucji (Vz/F) ok. 600 l, sugerująca rozległą dystrybucję. Transportery: entrektynib jest słabym substratem P-gp (udział in vivo nieznany); M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm: głównie przez CYP3A4 (~76%); z niewielkim udziałem kilku innych CYP i UGT1A4. Aktywny metabolit – M5. Eliminacja: po doustnym podaniu pojedynczej dawki 83% radioaktywności wydalane z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5), przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%). Klirens pozorny CL/F: 19,6 l/h dla entrektynibu i 52,4 l/h dla M5. Okresy półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na około 20 godzin dla entrektynibu i 40 godzin dla M5. Średnia akumulacja w stanie stacjonarnym po dawce 600 mg raz na dobę: 1,89 dla entrektynibu i 2,01 dla M5. Zaburzenia czynności nerek: nieistotne ilości entrektynibu i M5 usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki), co wskazuje na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji. Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu; wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek pozostaje nieznany. Zaburzenia czynności wątroby: oceniano w stopniach łagodnym (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanym (klasa B) i ciężkim (klasa C) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Po pojedynczej dawce doustnej 100 mg łączne AUC entrektynibu i M5 nie wykazało istotnych zmian w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Dla frakcji niezwiązanej entrektynibu i M5 współczynnik średniej geometrycznej AUC (fu) wynosił 1,91 przy łagodnych, 1,57 przy umiarkowanych i 2,34 przy ciężkich zaburzeniach względem prawidłowej czynności. Wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na wysokie niespecyficzne wiązanie w buforze i dużą zmienność; zmienność ekspozycji systemowej była wysoka, a obserwowane ekspozycje pokrywały się we wszystkich badanych grupach. Szczególne populacje: nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib między pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki ze względu na płeć, rasę oraz masę ciała (4 kg do 130 kg). Penetracja do OUN: stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym 0,4 do 2,2 u zwierząt (myszy, szczury i psy).