Epkorytamab

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami; kod ATC: L01FX27. Epkorytamab to humanizowane przeciwciało bispecyficzne klasy IgG1, wiążące się ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B oraz z CD3 na limfocytach T. Działanie zależy od jednoczesnego zaangażowania komórek nowotworowych z ekspresją CD20 i endogennych limfocytów T z ekspresją CD3, co indukuje swoistą aktywację limfocytów T i zabijanie komórek CD20-dodatnich za pośrednictwem limfocytów T. Region Fc: wyciszony, aby zapobiec aktywacji efektorowych mechanizmów odpornościowych niezależnych od celu – cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), cytotoksyczności komórkowej zależnej od dopełniacza (CDC) oraz fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCP). Działanie farmakodynamiczne: wywołuje szybką i trwałą deplecję krążących limfocytów B (definiowaną jako liczba limfocytów B CD19 ≤10 komórek/µl) u pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B na początku leczenia. Bezpośrednio po każdej dawce w cyklu 1. obserwowano przejściowe zmniejszenie liczby krążących limfocytów T, po którym następowała ekspansja limfocytów T w kolejnych cyklach. Po pierwszej pełnej dawce (48 mg) dochodzi do przejściowego, niewielkiego wzrostu stężenia wybranych krążących cytokin (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2, IL-10), z maksimum 1 do 4 dni po podaniu.

Monoterapia dorosłych. Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) po co najmniej dwóch liniach terapii ogólnoustrojowej. Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (FL) po co najmniej dwóch liniach terapii ogólnoustrojowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin (CRS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH), w tym przypadki zakończone zgonem - zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), w tym zdarzenia zakończone zgonem - zwiększone ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zakażeń - klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe - hipogammaglobulinemia - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) u wcześniej leczonych lekami immunosupresyjnymi - zespół rozpadu guza (TLS) - duża masa guza lub szybko proliferujące guzy oraz zaburzenia czynności nerek jako czynniki ryzyka TLS - zaostrzenie objawów nowotworu z miejscowym bólem i obrzękiem - masywne guzy zlokalizowane w pobliżu dróg oddechowych lub ważnego narządu - choroba z utratą ekspresji CD20 (mniejsza spodziewana korzyść) - jednoczesne podanie szczepionek żywych lub żywych atenuowanych

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Przemijające zwiększenie stężeń niektórych cytokin prozapalnych indukowane przez epkorytamab może hamować aktywność enzymów CYP450. Z tego względu w początkowej fazie leczenia zaleca się monitorowanie u pacjentów otrzymujących równocześnie substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Bardzo często: zakażenia wirusowe; zapalenie płuc; zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym COVID-19, zakażenie i reaktywacja wirusem cytomegalii, wirus opryszczki zwykłej, półpasiec); neutropenia (również w stopniu 3.–4.); niedokrwistość; małopłytkowość; limfopenia; zespół uwalniania cytokin; hipogammaglobulinemia; zmniejszony apetyt; ból głowy; biegunka; ból brzucha; nudności; wysypka; ból mięśniowo-szkieletowy; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; zmęczenie; gorączka; obrzęk. Często: zakażenie grzybicze; posocznica; zapalenie tkanki łącznej; zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare); gorączka neutropeniczna; hipokaliemia; hipofosfatemia; hipomagnezemia; zespół rozpadu guza; zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego; zaburzenia rytmu serca; wysięk opłucnowy; wymioty. Ponadto świąd; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginowej; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; zmniejszone stężenie sodu we krwi; zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej. Posocznica obejmuje bakteriemię oraz wstrząs septyczny; zaburzenia rytmu serca obejmują bradykardię, bradykardię zatokową, tachykardię zatokową, częstoskurcz nadkomorowy oraz tachykardię; zmniejszone stężenie sodu we krwi obejmuje hiponatremię. Niezbyt często: limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zespół uwalniania cytokin (CRS): przy dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki (chłoniak z dużych komórek B i grudkowy) CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 58% pacjentów; CRS stopnia 1. wystąpił u 35% pacjentów, stopnia 2. u 21% pacjentów, a stopnia 3. u 2,4% pacjentów. CRS wystąpił ponownie u 21% pacjentów. Najwięcej zdarzeń pojawiało się po podaniu pierwszej pełnej dawki (15. dzień cyklu 1.) – u 51%. Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 12 dni). Przy trzypoziomowym schemacie (chłoniak grudkowy) CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 49% pacjentów, przy czym częstość stopnia 1. wynosiła 40%, a stopnia 2. – 9%, a zdarzeń CRS stopnia ≥ 3. nie zgłoszono. CRS ustąpił u 100% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń wynosiła 2 dni (zakres 1 do 14 dni). Ciężkie działania niepożądane związane z CRS wystąpiły u 28% pacjentów. Najczęstsze objawy CRS obejmowały gorączkę (100%) i niedociśnienie (14%). ICANS: wystąpił u 4,7% (18/382) pacjentów, w tym u 3,1% stopnia 1., a u 1,3% stopnia 2.; u jednego pacjenta (0,3%) wystąpiło zdarzenie stopnia 5. (śmiertelne). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ICANS od rozpoczęcia leczenia wyniosła 18 dni (zakres: 8 do 141 dni). ICANS ustąpił u 94% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia 2 dni (zakres: 1 do 9 dni). Ciężkie zakażenia: w chłoniaku z dużych komórek B wystąpiły u 25% (41/167) pacjentów, najczęściej COVID-19 (6,6%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (4,2%), zapalenie płuc (3,6%), posocznica (2,4%); zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 7 (4,2%) pacjentów. W chłoniaku grudkowym ciężkie zakażenia wystąpiły u 32% (68/215) pacjentów, a zdarzenia stopnia 5. u 8 (3,7%) pacjentów, z czego u 6 (2,8%) opisano jako COVID-19 lub zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Neutropenia: jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% (105/382) pacjentów, z czego 23% zdarzeń było stopnia 3.–4. Zespół rozpadu guza: wystąpił u 1,0% (4/382) pacjentów; mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 18 dni, a mediana czasu trwania 3 dni. Zaostrzenie objawów nowotworu (tumour flare): wystąpiło u 1,6% (6/382) pacjentów; wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 2.

Nie zaleca się stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Ze względu na mechanizm działania, podanie w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B oraz zaburzenia prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję. Jako przeciwciało IgG1 może przenikać przez łożysko, prowadząc do narażenia płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę u pacjentek w wieku rozrodczym. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego ani czy wpływa na jego wytwarzanie; ponieważ immunoglobuliny IgG są obecne w mleku, możliwe jest narażenie noworodka poprzez transfer w okresie laktacji. Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak badań dotyczących wpływu na płodność; wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet nieznany.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W związku z możliwością wystąpienia ICANS istnieje ryzyko zaburzeń poziomu świadomości. Wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze oraz obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn; w razie wystąpienia objawów – unikanie tych czynności.

Wchłanianie podskórne pierwszego rzędu; eliminacja uzależniona od miejsc wiążących lek, opisana modelem dwuprzedziałowym. Zmienność farmakokinetyki umiarkowana do wysokiej; zmienność międzyosobnicza ze współczynnikiem zmienności parametrów PK od 25,7% do 137,5%. Wchłanianie: Tmax ok. 3–4 dni u pacjentów z LBCL otrzymujących pełną dawkę 48 mg. Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji 8,27 l (27,5%); pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 25,6 l (81,8%). Metabolizm: szlak metaboliczny nie został bezpośrednio zbadany; podobnie jak inne białka terapeutyczne ulega rozkładowi na małe peptydy i aminokwasy na szlakach katabolicznych. Eliminacja: klirens nieliniowy, zależny od miejsc wiążących lek. Klirens 0,441 l/dobę (27,8%). Okres półtrwania zależny od stężenia; średni okres półtrwania pełnej dawki 48 mg wynosi 22–25 dni w zależności od częstości dawkowania. Wpływ czynników demograficznych i narządowych: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (20–89 lat), płci, rasy/pochodzenia etnicznego oraz łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (ClCr ≥ 30 ml/min) i łagodnych zaburzeń czynności wątroby. Nie przebadano pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek. Bardzo ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy GGN, N = 1); farmakokinetyka w tych grupach jest nieznana. Masa ciała: masa ciała (39–172 kg) ma statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę. Dzieci i młodzież: nie ustalono farmakokinetyki u dzieci i młodzieży.