Erawacyklina

Antybiotyk z grupy tetracyklin (fluorocyklina) do stosowania ogólnoustrojowego. Działanie polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie z podjednostką rybosomalną 30S, co blokuje wbudowywanie reszt aminokwasowych do wydłużanych łańcuchów peptydowych. Aktywność wobec szczepów opornych na tetracykliny: obecność nietypowych podstawień w pozycjach C-7 i C-9, niewystępujących w naturalnych ani półsyntetycznych tetracyklinach, warunkuje utrzymanie aktywności in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych z typowymi mechanizmami oporności na tetracykliny – usuwaniem leku przez pompy błonowe tet(A), tet(B), tet(K) oraz ochroną rybosomu przez białka tet(M) i tet(Q). Nie jest substratem pompy MepA u Staphylococcus aureus, odpowiedzialnej za oporność na tygecyklinę. Pozostaje aktywna mimo obecności enzymów inaktywujących lub modyfikujących aminoglikozydy. Oporność: stwierdzano ją u Enterococcus z modyfikacją w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based" z chinolonami, penicylinami, cefalosporynami ani karbapenemami. Potencjalny wpływ mogą mieć mechanizmy związane z nasilonym niespecyficznym wypompowywaniem leku, prowadzącym do wielolekooporności (MDR). Parametr PK/PD: najlepszym predyktorem skuteczności jest stosunek AUC do MIC.

Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI) u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat o masie ciała co najmniej 50 kg oraz u dorosłych.

Droga podania: wyłącznie dożylna, w postaci infuzji trwającej około godziny. Dorośli: 1 mg erawacykliny na kg mc. co 12 godzin przez 4 do 14 dni. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP3A4: 1,5 mg/kg mc. co 12 godzin przez 4 do 14 dni. Osoby w podeszłym wieku (≥65. rż.): nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie wymagają modyfikacji dawki, również u poddawanych hemodializie; można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 12 lat oraz u młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg; brak zaleceń dotyczących dawkowania; nie stosować poniżej 8. rż. ze względu na ryzyko przebarwienia zębów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na antybiotyki z klasy tetracyklin - okres rozwoju zębów, tj. drugi i trzeci trymestr ciąży oraz dzieci poniżej 8. roku życia (ryzyko trwałego, żółto-szaro-brązowego przebarwienia zębów) Ostrożnie: - ryzyko ciężkich, sporadycznie śmiertelnych reakcji nadwrażliwości, znanych dla klasy tetracyklin - biegunka związana z Clostridioides difficile, w tym rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, od postaci łagodnych po zagrażające życiu, w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu - zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (przerwać podawanie w razie podejrzenia) - reakcje w miejscu infuzji: rumień, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył - długotrwałe stosowanie z ryzykiem przerostu niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów, i nadkażenia - wydłużenie czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz hipofibrynogenemia - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) z powodu zmniejszenia skuteczności - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) ze zwiększoną ekspozycją, zwłaszcza przy otyłości lub jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A – brak zaleceń dotyczących dawkowania - pacjenci z obniżoną odpornością (nieobjęci badaniami klinicznymi w cIAI)

Induktory CYP3A: silne induktory tego szlaku obniżają ekspozycję na erawacyklinę – ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/3A5, zmniejsza ekspozycję o ok. 32% i zwiększa klirens o ok. 54%. Przy równoczesnym stosowaniu wymagane dostosowanie: zwiększenie dawki erawacykliny o ok. 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w razie łącznego podawania z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego. Inhibitory CYP3A: wpływ nieistotny klinicznie – itrakonazol, silny inhibitor CYP3A, zwiększa Cmax o ok. 5% i AUC0-24 o ok. 23% oraz zmniejsza klirens, jednak nie oczekuje się istotnego klinicznie wzrostu ekspozycji, więc dostosowanie dawki nie jest wymagane. Pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna) w połączeniu z innymi czynnikami zwiększającymi ekspozycję – ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość – należy monitorować pod kątem działań niepożądanych. Transportery: erawacyklina jest substratem P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Łączne podawanie z lekami blokującymi te transportery (inhibitory OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir, sakwinawir) może zwiększać stężenie erawacykliny w osoczu. Wpływ na inne leki: erawacyklina i jej metabolity nie hamują ani nie indukują enzymów CYP oraz białek transportowych, dlatego interakcje z substratami tych enzymów i transporterów są mało prawdopodobne.

Profil oparty na badaniach klinicznych w powikłanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych; działania niepożądane zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często nudności, wymioty; niezbyt często zapalenie trzustki, biegunka. Nudności (3,0%), wymioty (1,9%). Biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów, wszystkie przypadki były łagodne. Zaburzenia naczyniowe: często zakrzepowe zapalenie żył oraz zapalenie żył. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. Zapalenie żył obejmuje zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często hipofibrynogenemia, zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), wydłużony czas protrombinowy (PT). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często reakcje w miejscu podania infuzji. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulicę w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia. Mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, obejmują ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył. Można je ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często wysypka, nadmierna potliwość. Efekty klasy tetracyklin: nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu (pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii. Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku od 8 do mniej niż 18 lat najczęściej zgłaszano nudności (26,3%), wymioty (15,8%), ból głowy (15,8%) i nadmierną potliwość (10,5%). Działania niepożądane na ogół miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i były podobne do obserwowanych u osób dorosłych. Dwa zdarzenia oceniono jako ciężkie: jeden przypadek reakcji anafilaktycznej i jeden przypadek wysięku opłucnowego, oceniony również jako poważny.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Jako antybiotyk z grupy tetracyklin może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie kostnienia u płodu przy ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży – wskutek gromadzenia się w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenia chelatów wapniowych. Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania erawacykliny. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; w badaniach na zwierzętach wykazano ich przenikanie do mleka. Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez dziecko i nie jest zalecane z uwagi na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia kostnienia. Decyzję o kontynuacji lub zaprzestaniu karmienia bądź leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; erawacyklina wpływała na parzenie się i płodność samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy.

Podawana dożylnie, w 100% biodostępna. Farmakokinetykę oceniano po infuzjach dożylnych trwających 60 minut w dawce 1 mg/kg mc. co 12 godzin u zdrowych osób dorosłych. Okres półtrwania wydłuża się przy dawkowaniu wielokrotnym – z ok. 9 h w dniu 1. do ok. 39 h w stanie stacjonarnym (dzień 10.). W stanie stacjonarnym AUC0-12 wzrasta z ok. 4305 do ok. 6309 ng·h/ml. Wiązanie z białkami osocza zależne od stężenia: 79%, 86% i 90% przy stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 321 l – większa niż całkowita objętość wody w organizmie. Metabolizm: nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z lekiem w osoczu i w moczu. Metabolizowana głównie przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w pozycji C-4 do TP-498. Drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. Metabolity TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne. Transportery: substrat P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie BCRP. Eliminacja drogą nerkową i żółciową: wydalana w moczu i w kale; klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio ok. 35% i 48% całkowitego klirensu ustrojowego po podaniu jednej dawki dożylnej. Liniowość: Cmax i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dożylnym co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca ok. 45%. Interakcje metaboliczne: erawacyklina i jej metabolity in vitro nie są inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4; nie są też induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie hamują transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K; TP-498 i TP-6208 nie hamują P-gp. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) Cmax wzrosło o 8,8%, a AUC0-inf obniżyło się o 4,0% w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby: Cmax u pacjentów z lekkimi (Child-Pugh A), umiarkowanymi (Child-Pugh B) i ciężkimi (Child-Pugh C) zaburzeniami wzrosło o odpowiednio 13,9%, 16,3% i 19,7% względem osób zdrowych. AUC0-inf zwiększyło się odpowiednio o 22,9%, 37,9% i 110,3%. Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic AUC zależnych od płci. Brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od wieku (≥65 lat). Ze względu na niejednoznaczne wyniki nie ustalono dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat / o masie ciała poniżej 50 kg. U młodzieży (12–17 lat) o masie ciała co najmniej 50 kg przewiduje się ekspozycję porównywalną z dorosłymi przy dawce 1 mg/kg co 12 h. Dyspozycja (klirens i objętość) zależy od masy ciała, jednak różnice ekspozycji nie uzasadniają zmiany dawki w badanym zakresie. Brak danych dla masy ciała >137 kg; wpływ znacznej otyłości nie został zbadany.