Erybulina

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów mikrotubul; mezylan erybuliny to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych (kod ATC L01XX41). Strukturalnie uproszczony syntetyczny analog halichondryny B – naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Mechanizm: hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie, prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy.

Rak piersi miejscowo zaawansowany lub z przerzutami u dorosłych – z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby. Wcześniejsze leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania. Nieoperacyjny tłuszczakomięsak u dorosłych – po uprzedniej terapii wykorzystującej antracyklinę (chyba że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty.

Podawany wyłącznie dożylnie. Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Dawka w UE odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny); indywidualną dawkę wylicza się w oparciu o moc roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz dawkę 1,23 mg/m2. W głównych badaniach oraz w niektórych regionach, np. w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, dawkę wyraża się w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan). Profilaktyka wymiotów: mogą wystąpić nudności i wymioty; należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów. Zmniejszanie dawki w trakcie leczenia (hematologiczne i niehematologiczne działania niepożądane): przy neutropenii z gorączką lub zakażeniem, trombocytopenii z niską liczbą płytek krwi, trombocytopenii z krwotokiem lub wymagającej transfuzji krwi lub płytek krwi, a także przy jakiejkolwiek reakcji 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu – zmniejszenie dawki do 0,97 mg/m2 pc. Przy nawrocie któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m2 pc. – 0,62 mg/m2 pc., a mimo zmniejszenia do 0,62 mg/m2 pc. – rozważyć przerwanie leczenia; dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu. Opóźnienie podania: podanie należy wstrzymać w 1. i 8. dniu przy zbyt niskiej całkowitej liczbie neutrofilów. Zaburzenia czynności wątroby (spowodowane przerzutami): w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Child-Pugh) – 0,97 mg/m2 pc. dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu; w umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) – 0,62 mg/m2 pc. dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. W ciężkich zaburzeniach (klasa C w skali Child-Pugh) nie prowadzono badań, należy jednak spodziewać się konieczności większego zmniejszenia dawki. W zaburzeniach spowodowanych marskością wątroby nie prowadzono badań; powyższe dawki można stosować w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu, zalecana jednak ścisła kontrola z uwagi na możliwą konieczność ponownego dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: u niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki. Podeszły wiek: brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest właściwe we wskazaniach rak piersi oraz mięsak tkanek miękkich. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci od urodzenia do 18 lat we wskazaniu mięsak tkanek miękkich; dane nie są dostępne. Rozcieńczanie i podanie: dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%); nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy. Przed podaniem należy upewnić się co do odpowiedniego obwodowego lub drożnego centralnego dostępu żylnego. Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu; w razie wynaczynienia stosuje się leczenie objawowe.

Erybulina eliminowana jest głównie z żółcią (do ok. 70%), lecz białko transportowe pośredniczące w tym procesie pozostaje nieznane. Erybulina nie jest substratem BCRP, transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białek oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP). Wpływ innych leków na erybulinę: interakcje z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie powinny wystąpić. Ketokonazol (inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P) ani ryfampicyna (induktor CYP3A4) nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, Cmax). Wpływ erybuliny na inne leki: badania in vitro wskazują na słabe hamowanie CYP3A4 – brak danych in vivo. Zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę pacjenta pod kątem zdarzeń niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz usuwanych głównie przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus). Brak istotnego działania hamującego: w stężeniach klinicznych erybulina nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1; nie hamowała także białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.

W profilu dominują objawy supresji szpiku. Do najczęstszych działań niepożądanych należy supresja szpiku kostnego, objawiająca się neutropenią, leukopenią, niedokrwistością, małopłytkowością oraz powiązanymi zakażeniami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często neutropenia (53,6%; G3/4: 46,0%), leukopenia (27,9%; G3/4: 17,0%), niedokrwistość (21,8%; G3/4: 3,0%); często limfopenia (5,7%), gorączka neutropeniczna (4,5%), trombocytopenia (4,2%); z częstością nieznaną rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zakażenia: często zakażenie układu moczowego (8,5%), zapalenie płuc (1,6%), kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, nieżyt nosa, półpasiec; niezbyt często posocznica (0,5%), posocznica z neutropenią (0,2%), wstrząs septyczny (0,2%). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często neuropatia obwodowa (35,9%; G3/4: 7,3%), ból głowy (17,5%); często zaburzenia smaku, zawroty głowy (9,0%), hipestezja, letarg, neurotoksyczność. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszony apetyt (22,5%); często hipokaliemia (6,8%), hipomagnezemia (2,8%), odwodnienie (2,8%), hiperglikemia, hipofosfatemia, hipokalcemia. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności (35,7%), zaparcia (22,3%), biegunka (18,7%), wymioty (18,1%); często ból brzucha, zapalenie jamy ustnej (11,1%), suchość ust, niestrawność (6,5%), refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha; niezbyt często owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie/astenia (53,2%; G3/4: 7,7%), gorączka (21,8%); często zapalenie błon śluzowych (6,4%), obrzęk obwodowy, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, choroba grypopodobna. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból stawów i mięśni (20,4%), ból pleców (12,8%), ból kończyn (10,0%); często ból kości (6,7%), skurcz mięśni (5,3%), ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność (15,2%; G3/4: 3,5%), kaszel (15,0%); często ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa, nieżyt nosa; niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc (0,2%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zwiększona aktywność AspAT (7,7%), AlAT (7,6%), GGT (1,7%) oraz hiperbilirubinemia (1,4%); niezbyt często hepatotoksyczność (0,8%). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często utrata włosów; często wysypka (4,9%), świąd (3,9%), choroby paznokci, nocne poty, suchość skóry, rumień, nadmierne pocenie się, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (1,0%); niezbyt często obrzęk naczynioruchowy; z częstością nieznaną zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia naczyniowe: często uderzenia gorąca, zatorowość płucna (1,3%); niezbyt często zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często bolesne oddawanie moczu; niezbyt często krwiomocz, białkomocz, niewydolność nerek. Ponadto często bezsenność, depresja; ze strony oka zwiększone łzawienie (5,8%) i zapalenie spojówek; ze strony ucha zawroty głowy i szumy uszne; ze strony serca częstoskurcz. W badaniach diagnostycznych bardzo często zmniejszenie masy ciała (11,4%). Charakterystyka wybranych działań: neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas minimalnego spadku liczby neutrofili wynosił 13 dni. Przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego zgłaszano zazwyczaj w połączeniu z neutropenią i (lub) sepsą. Neuropatia obwodowa była najczęstszym działaniem niepożądanym będącym powodem przerwania leczenia u pacjentów z rakiem piersi (3,4%); średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 12,6 tygodni, a neuropatia obwodowa 3. i 4. stopnia wystąpiła u 7,4% pacjentów z rakiem piersi oraz 3,5% pacjentów z mięsakiem. Prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów, u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowano na wczesnym etapie leczenia, w 1–2 cyklu; zakładano, że nie jest to objaw toksyczności, ale jest to prawdopodobnie efekt adaptacji wątroby do leczenia, jednakże u większości pacjentów zgłaszano również hepatotoksyczność. Grupy szczególne: u pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa; podobnie u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna, chociaż dane są ograniczone.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na szczurach wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko w razie wyraźnej konieczności, po dokładnym rozważeniu korzyści dla matki wobec ryzyka dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą unikać zajścia w ciążę oraz stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni unikać płodzenia dzieci i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy erybulina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub zwierzęcego. Ze względu na niedające się wykluczyć zagrożenie dla noworodków i dzieci przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Płodność: u szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra. Ze względu na możliwą nieodwracalną bezpłodność mężczyźni przed leczeniem powinni zasięgnąć informacji o możliwości konserwacji nasienia.

Możliwy niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, wynikający z działań niepożądanych, takich jak zmęczenie i zawroty głowy. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w razie wystąpienia zmęczenia lub zawrotów głowy.

Dystrybucja: szybka faza dystrybucji, następnie wydłużona faza wydalania; średni końcowy czas półtrwania około 40 h; duża objętość dystrybucji (średnia 43–114 l/m2). Słabo wiąże się z białkami osocza – wiązanie erybuliny (100–1000 ng/ml) wynosi 49–65% w ludzkim osoczu. Metabolizm: w krążeniu występuje głównie w formie niezmienionej; stężenie metabolitu poniżej 0,6% substancji wyjściowej potwierdza brak ważniejszych metabolitów u ludzi. Eliminacja: mała wartość klirensu (średnio 1,16–2,42 l/h/m2). Przy dawkowaniu raz na tydzień nie obserwowano kumulacji o znaczeniu klinicznym. W zakresie dawek 0,22–3,53 mg/m2 farmakokinetyka nie zależy ani od dawki, ani od czasu. Wydalanie głównie na drodze wydalania żółciowego. Białko transportujące odpowiedzialne za wydalanie nie zostało poznane; badania in vitro wskazują, że jest transportowana przez glikoproteinę P, lecz w stężeniach istotnych klinicznie nie jest jej inhibitorem, a jednoczesne podanie ketokonazolu (inhibitor glikoproteiny P) nie wpływało na ekspozycję (AUC i Cmax); nie jest substratem dla OCT1. Po podaniu erybuliny znakowanej 14C ok. 82% dawki wydalane z kałem i 9% z moczem, co wskazuje, że klirens nerkowy nie jest znaczącą drogą wydalania; większość radioaktywności w kale i moczu stanowiła postać niezmieniona. Zaburzenia czynności wątroby: w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby ekspozycja wzrastała 1,8-krotnie przy łagodnych i 3-krotnie przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Dawki 0,97 mg/m2 pc. przy łagodnych i 0,62 mg/m2 pc. przy umiarkowanych zaburzeniach dawały nieco wyższą ekspozycję niż dawka 1,23 mg/m2 pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Brak badań w ciężkich zaburzeniach (klasa C w skali Child-Pugh) oraz w zaburzeniach z powodu marskości wątroby. Zaburzenia czynności nerek: u niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji z dużą zmiennością międzyosobniczą. Oceniano czynność nerek jako prawidłową (klirens kreatyniny ≥80 ml/min), umiarkowane zaburzenia (30–50 ml/min) i ciężkie (15–<30 ml/min). Klirens kreatyniny szacowano wg wzoru Cockcrofta-Gaulta; u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek stwierdzono 1,5-krotne (90% CI: 0,9–2,5) zwiększenie AUC znormalizowanego względem dawki. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka i ekspozycja u dzieci i młodzieży były porównywalne do wartości u dorosłych. Jednoczesne stosowanie irynotekanu nie wpływało na farmakokinetykę erybuliny u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie i (lub) nawrotowymi guzami litymi.