Etranakogen dezaparwowek

Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki krzepnięcia krwi; kod ATC B02BD16. Produkt terapii genowej. Zaprojektowany w celu wprowadzenia do hepatocytów kopii sekwencji DNA kodującej ludzki czynnik IX, aby wyeliminować pierwotną przyczynę hemofilii B. Budowa: kodonowo zoptymalizowana sekwencja kodująca DNA zmutowanego wariantu Padwa ludzkiego czynnika IX (hFIXco-Padwa), pod kontrolą specyficznego dla wątroby promotora LP1, zamknięta w niereplikującym się rekombinowanym adeno-asocjowanym wektorze wirusowym serotypu 5 (AAV5). Po pojedynczym podaniu dożylnym preferencyjnie dociera do komórek wątroby, gdzie DNA wektora pozostaje wyłącznie w postaci episomalnej. Po transdukcji kieruje długoterminową, specyficzną dla wątroby ekspresją białka czynnika IX-Padwa. Efekt kliniczny: częściowe lub całkowite złagodzenie niedoboru aktywności prokoagulacyjnej krążącego czynnika IX u pacjentów z hemofilią B.

Ciężka i umiarkowanie ciężka postać hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX) u dorosłych bez wcześniejszych inhibitorów czynnika IX.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne zakażenia ostre oraz niekontrolowane przewlekłe - zaawansowane zwłóknienie lub marskość wątroby - niekontrolowane zakażenie HIV z liczbą CD4+ ≤200/μL - aktywne zapalenie wątroby typu B lub C Ostrożnie: - obecność w wywiadzie neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5 powyżej miana 1:898, mogących zmniejszać skuteczność terapii - ryzyko reakcji na infuzję, w tym nadwrażliwości i wstrząsu anafilaktycznego - ryzyko hepatotoksyczności z podwyższeniem transaminaz w wyniku immunologicznego uszkodzenia transdukowanych hepatocytów - u pacjentów z czynnikami ryzyka zakrzepowo-zatorowego, takimi jak choroby układu krążenia lub kardiometaboliczne, miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, podeszły wiek - pacjenci o obniżonej odporności, w tym leczeni immunosupresyjnie w ciągu 30 dni przed infuzją, u których nie określono bezpieczeństwa i skuteczności - pacjenci z kontrolowanym zakażeniem HIV, dla których dane kliniczne są ograniczone - brak doświadczenia i brak wskazania u pacjentów z inhibitorami czynnika IX w wywiadzie - ryzyko rozwoju nowotworu związane z pojedynczymi zdarzeniami integracji wektora do genomu - pacjenci z czynnikami ryzyka raka wątrobokomórkowego, takimi jak zwłóknienie wątroby, zapalenie wątroby typu C lub B, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, wymagający regularnego nadzoru

Nie prowadzono badań interakcji in vivo. Substancje hepatotoksyczne – w tym alkohol, preparaty ziołowe i suplementy diety o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę – mogą obniżać skuteczność terapii oraz zwiększać ryzyko cięższych reakcji wątrobowych, zwłaszcza w pierwszym roku po podaniu; doświadczenie kliniczne w takich sytuacjach jest ograniczone. Środki modyfikujące stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. induktory lub inhibitory cytochromu P450 3A4) mogą osłabiać skuteczność towarzyszącego schematu kortykosteroidowego lub nasilać jego działania niepożądane. Szczepienia: przed infuzją należy upewnić się, że szczepienia są aktualne, a harmonogram szczepień może wymagać dostosowania z uwagi na towarzyszące leczenie immunomodulacyjne; w trakcie takiego leczenia przeciwwskazane są szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Zalecane monitorowanie: przed podaniem należy dokonać przeglądu przyjmowanych leków pod kątem konieczności modyfikacji dawkowania, a po podaniu monitorować leki towarzyszące, zwłaszcza w pierwszym roku, uwzględniając stan wątroby i możliwe ryzyko. Po włączeniu nowego leku zaleca się ścisłą kontrolę aktywności ALT i czynnika IX (np. co tydzień lub co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc).

Bardzo często: ból głowy (31,6% pacjentów); objawy grypopodobne (14% pacjentów); zwiększenie aktywności ALT (22,8% pacjentów); zwiększenie aktywności AST (17,5% pacjentów); zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego. Często: zawroty głowy; nudności; zmęczenie, złe samopoczucie; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Reakcje związane z infuzją: bardzo często; obejmują nadwrażliwość, reakcję w miejscu infuzji, zawroty głowy, świąd oka, uderzenia gorąca, ból w nadbrzuszu, pokrzywkę, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, gorączkę. Pojedyncze reakcje związane z infuzją występowały u 1 do 2 osób (1,8 do 3,5%) w ciągu 24 godzin po podaniu dawki. W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego obserwowano u 7/57 (12,3%) pacjentów. Hepatotoksyczność: związane z leczeniem zwiększenie aktywności ALT wystąpiło u 13/57 (22,8%) pacjentów. Początek wzrostu aktywności ALT wahał się od 22 do 787 dnia po podaniu dawki. Podwyższonej aktywności ALT może towarzyszyć spadek aktywności czynnika IX i może to wskazywać na konieczność rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami. U dziewięciu z 13 pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT wystąpiła również podwyższona aktywność AST. Wszystkie działania niepożądane dotyczące podwyższonej aktywności ALT nie były poważne i ustąpiły w ciągu 3 do 127 dni. Po 6 miesiącach od podania dawki nie obserwowano utrzymywania się hipertransaminazemii związanej z leczeniem; nie zaobserwowano opóźnionej hepatotoksyczności. Immunogenność: nie obserwowano rozwoju inhibitora czynnika IX. Obserwowano oczekiwaną trwałą humoralną odpowiedź immunologiczną na podany we wlewie kapsyd AAV5; poziomy przeciwciał przeciwko AAV5 wzrastały do 3 tygodni po podaniu dawki i pozostawały podwyższone do końca badania.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. Nie prowadzono badań wpływu na reprodukcję u zwierząt; nie ustalono, czy podanie kobiecie ciężarnej może uszkadzać płód ani wpływać na zdolność reprodukcyjną. Przeciwwskazany w okresie ciąży. Nie zaleca się stosowania u kobiet w wieku rozrodczym – nie przeprowadzono dedykowanych badań na zwierzętach dotyczących płodności oraz rozwoju embrionalno-płodowego oceniających potencjalną szkodliwość u kobiet w wieku rozrodczym i w ciąży (teoretyczne ryzyko integracji wektora wirusowego w komórkach płodu wskutek transmisji pionowej). Wobec braku danych o zalecanym czasie stosowania antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym stosowanie w tej grupie nie jest zalecane. Antykoncepcja u mężczyzn: po podaniu w badaniach klinicznych transgeniczny DNA był czasowo wykrywalny w nasieniu. Przez 12 miesięcy po podaniu leczeni mężczyźni w wieku rozrodczym oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży, stosując antykoncepcję barierową. W tym okresie nie wolno oddawać nasienia (ryzyko ojcowskiego przeniesienia linii germinalnej). Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka kobiecego, a zagrożenia dla noworodka/dziecka nie można wykluczyć – nie stosować podczas karmienia piersią. Płodność: wpływ na płodność samców oceniano u myszy – nie stwierdzono niekorzystnego działania.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Krótko po podaniu mogą wystąpić przejściowe zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy; do czasu upewnienia się o braku niekorzystnego oddziaływania zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.