Etrasimod

Immunosupresyjny modulator receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P); kod ATC L04AE05. Etrasymod wiąże się z receptorami S1P typu 1, 4 i 5, działając jako zrównoważony agonista białka G oraz beta-arestyny w receptorze S1P1. Wykazuje niewielką aktywność wobec S1P3, a wobec S1P2 pozbawiony jest aktywności. Mechanizm: częściowe, odwracalne blokowanie zdolności limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych, co zmniejsza liczbę limfocytów we krwi obwodowej i obniża liczbę aktywowanych limfocytów w tkance. W leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dokładny mechanizm pozostaje nieznany, lecz może polegać na ograniczeniu migracji limfocytów do miejsc zapalenia. Wpływ na subpopulacje leukocytów: wywołane etrasymodem zmniejszenie liczby limfocytów krążących ma zróżnicowany charakter – silniej dotyczy komórek adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej związanych z patologią choroby. Wpływ na komórki wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, uczestniczące w nadzorze immunologicznym, jest minimalny. Obniża się liczba komórek B (CD19+) oraz limfocytów T (CD3+), w tym pomocniczych (CD3+CD4+) i cytotoksycznych (CD3+CD8+), podczas gdy liczba komórek NK i monocytów pozostaje niezmieniona; limfocyty T pomocnicze są bardziej wrażliwe niż cytotoksyczne.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego o umiarkowanej lub ciężkiej aktywności – u chorych w wieku 16 lat i starszych, w razie niewystarczającej odpowiedzi, utraty odpowiedzi lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego bądź biologicznego.

Droga podania: doustna. Dawka: 2 mg raz na dobę. Rozpoczęcie leczenia: przez pierwsze 3 dni zaleca się przyjmowanie z posiłkiem, w celu złagodzenia potencjalnego przejściowego zwolnienia częstości akcji serca związanego z początkiem leczenia; następnie niezależnie od posiłku. Pominięcie dawki: przyjęcie w kolejnej zaplanowanej porze, bez stosowania dawki podwójnej. Wznowienie po przerwie: jeśli leczenie przerwano na ≥7 kolejnych dni, przy wznowieniu pierwsze 3 dawki z posiłkiem. Sposób przyjmowania: tabletki połykane w całości, popijane wodą; niedzielone, niekruszone i nieżute. Podeszły wiek (>65 lat): dostosowanie dawki niekonieczne; zalecana ostrożność ze względu na ograniczone dane i możliwe zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki niekonieczne. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych – bez dostosowania dawki; w ciężkich – nie stosować. Dzieci i młodzież: poniżej 16 lat bezpieczeństwo i skuteczność nieokreślone, brak danych; u młodzieży ≥16 lat stosować ostrożnie, zwłaszcza przy masie ciała poniżej 40 kg, ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stan niedoboru odporności - przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający napad niedokrwienny, niewyrównana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA - blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II, zespół chorej zatoki lub blok zatokowo-przedsionkowy w wywiadzie lub obecnie, o ile pacjent nie ma wszczepionego działającego rozrusznika serca - ciężkie aktywne zakażenia oraz aktywne przewlekłe zakażenia, np. zapalenie wątroby lub gruźlica - aktywne nowotwory złośliwe - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - u pacjentów leczonych lekiem beta-adrenolitycznym ze względu na addycyjne zwolnienie akcji serca - u pacjentów przyjmujących antagonistów kanału wapniowego, leki wydłużające odstęp QT oraz leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III - u pacjentów ze znaczącym wydłużeniem odstępu QT (QTcF ≥ 450 ms u mężczyzn, ≥ 470 ms u kobiet) - u pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie, chorobą naczyń mózgowych sprzed ponad 6 miesięcy lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym - u pacjentów z objawową bradykardią w wywiadzie, nawracającymi omdleniami kardiogennymi lub ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym - u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie - u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub współistniejącą chorobą siatkówki w wywiadzie ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej - u pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego, np. zwłóknieniem płuc, astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc - przy jednoczesnym podawaniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami - nie stosować jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami co najmniej dwóch enzymów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 - nie zaleca się stosowania u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2C9

Inhibitory CYP: jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami co najmniej dwóch izoenzymów spośród CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazol) zwiększa ekspozycję na etrasymod i nie jest zalecane; flukonazol w stanie stacjonarnym (umiarkowany inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) zwiększa AUC o 84%. Induktory CYP: skojarzenie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami co najmniej dwóch izoenzymów spośród CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 (np. ryfampicyna, enzalutamid) zmniejsza ekspozycję na etrasymod i nie jest zalecane; ryfampicyna (silny induktor CYP3A4, umiarkowany induktor CYP2C8 i CYP2C9) zmniejsza AUC o 49%. Polimorfizm CYP2C9: u osób z potwierdzonym lub podejrzewanym wolnym metabolizmem CYP2C9 jednoczesne stosowanie nie jest zalecane ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji. Leki wpływające na częstość akcji serca i przewodzenie: u pacjentów otrzymujących produkty zmniejszające częstość akcji serca lub przewodzenie przedsionkowo-komorowe zaleca się ostrożność ze względu na potencjalny addytywny wpływ na zwolnienie rytmu. Leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol) były powiązane z częstoskurczem typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią. Przy rozważaniu terapii u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy Ia lub III należy zasięgnąć porady kardiologa. Podobnie przy lekach wydłużających odstęp QT, ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca, przed rozpoczęciem terapii wskazana konsultacja kardiologiczna. Leki działające na układ odpornościowy: w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub niesteroidowymi lekami immunosupresyjnymi należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy podczas leczenia i w ciągu kilku tygodni po jego zakończeniu. Szczepienia: skuteczność szczepień może być obniżona, jeśli wykonuje się je w trakcie leczenia lub w okresie do 2 tygodni po jego zakończeniu. Szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje nie należy podawać w czasie leczenia ani przez co najmniej 2 tygodnie po jego zaprzestaniu z uwagi na ryzyko zakażenia. Doustne środki antykoncepcyjne: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice środka zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel, choć AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu wzrasta odpowiednio o ok. 24% i 32%.

Najczęstsze: limfopenia (11%) oraz ból głowy (7%). Bardzo często: limfopenia (obejmująca zmniejszenie liczby limfocytów oraz zmniejszenie odsetka limfocytów). Często: zakażenie dróg moczowych; zakażenie dolnych dróg oddechowych; neutropenia; hipercholesterolemia; ból głowy, zawroty głowy; pogorszenie wzroku; bradykardia; nadciśnienie tętnicze; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego, a zakażenie dolnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc. Bradykardia obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Niezbyt często: obrzęk plamki żółtej; blok przedsionkowo-komorowy, obejmujący blok typu Mobitz I pierwszego lub drugiego stopnia. Zaburzenia rytmu i przewodzenia: bradykardia i blok AV występują głównie w początkowej fazie leczenia – w dniu rozpoczęcia leczenia bradykardię jako działanie niepożądane zgłoszono u 1,5% pacjentów, a w 2. dniu bradykardię jako działanie niepożądane zgłoszono u 0,4% pacjentów. Blok AV pierwszego lub drugiego stopnia typu Mobitz I zgłoszono u 0,6% pacjentów w dniu rozpoczęcia leczenia; przypadki bloku AV były w większości przemijające i bezobjawowe. Zaburzenia hematologiczne: częściowe i odwracalne blokowanie zdolności limfocytów do opuszczania narządów limfatycznych zmniejsza liczbę limfocytów we krwi obwodowej. Liczba limfocytów mniejsza niż 0,2 x 109/l wystąpiła u 3,5% pacjentów; zdarzenia te nie doprowadziły do przerwania leczenia. Odwracalne zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 0,5 x 109/l dotyczyło 0,2% pacjentów i nie doprowadziło do przerwania leczenia. Wątroba: zwiększenie aktywności AlAT do wartości 5-krotnie i 3-krotnie wyższych niż górna granica normy wystąpiło odpowiednio u 0,9% i 4,0% pacjentów. U większości chorych z AlAT większą niż 3-krotność GGN kontynuowano leczenie, a wartości powracały poniżej 3-krotności GGN w trakcie leczenia. Przerwanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wystąpiło u 0,4% pacjentów. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obejmuje wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy, aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłową czynność wątroby oraz nieprawidłowy wynik badania czynnościowego wątroby. Ciśnienie tętnicze: obserwowano średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi od około 1 do 4 mm Hg i rozkurczowego ciśnienia krwi od około 1 do 2 mm Hg. Wzrost ten po raz pierwszy wykryto po 2 tygodniach leczenia i utrzymywał się w tym zakresie przez cały okres leczenia. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,1% pacjentów, o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Oko: obrzęk plamki żółtej zgłoszono u 0,4% pacjentów.

Przeciwwskazany w ciąży. Dane dotyczące stosowania u ludzi w ciąży są ograniczone; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Na podstawie doświadczeń u ludzi podanie w pierwszym trymestrze może powodować wady wrodzone. Ograniczone dane u ludzi wskazują także na zwiększone ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży. Doświadczenie z innym modulatorem receptorów sfingozyno-1-fosforanu wskazuje na dwukrotnie większe ryzyko poważnych wad wrodzonych przy stosowaniu w ciąży w porównaniu z populacją ogólną. Przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; przed rozpoczęciem leczenia konieczny ujemny wynik testu ciążowego oraz poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Z uwagi na czas eliminacji z organizmu ryzyko dla płodu może utrzymywać się po zakończeniu leczenia, dlatego skuteczną antykoncepcję należy stosować w trakcie leczenia i przez co najmniej 14 dni po jego zakończeniu. Odstawienie co najmniej 14 dni przed planowanym zajściem w ciążę. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia – natychmiastowe odstawienie, porada dotycząca ryzyka szkodliwego wpływu na płód oraz badania kontrolne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; w badaniu na szczurach w okresie laktacji wykazano przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt – nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność: wpływu na płodność ludzi nie oceniano; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zawrotów głowy należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ich ustąpienia.

Wchłanianie po podaniu doustnym znaczne, wynikające z dużej przenikalności; niezmieniony etrasymod wydalany z kałem stanowi jedynie 11,2% dawki znakowanej radioaktywnie. Tmax po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu ok. 4 h (zakres 2–8 h). Pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie (mediana Tmax wzrasta o 2 h), lecz nie wpływa na ekspozycję (Cmax i AUC), więc może być podawany niezależnie od posiłków. Kinetyka: po dawce pojedynczej Cmax i AUC rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki (0,1–5 mg); po dawkach wielokrotnych wzrost nieco większy niż proporcjonalny (0,7–2 mg); stan stacjonarny w ciągu 7 dni przy 2 mg raz na dobę (średnie Cmax 113 ng/ml, AUCtau 2163 h·ng/ml). Współczynnik kumulacji w stanie stacjonarnym ok. 2–3-krotny. Farmakokinetyka podobna u zdrowych i chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji (Vz/F) 66 l; silne wiązanie z białkami osocza (97,9%), głównie z albuminą; stosunek stężeń krew/osocze 0,7. Metabolizm: rozległy, przez CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) i CYP3A4 (22%), z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2J2; dodatkowo utlenianie, dehydrogenacja i koniugacja przez UGT oraz sulfotransferazy. W osoczu krążą postać niezmieniona oraz główne metabolity M3 i M6; za farmakologię receptorów S1P odpowiada głównie (>90%) sam etrasymod. Nie jest substratem P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 ani OCT1/2, dlatego inhibitory tych transporterów raczej nie wpływają na jego farmakokinetykę. Przy dawce 2 mg raz na dobę małe prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji z CYP lub transporterami błonowymi. Eliminacja: pozorny klirens doustny w stanie stacjonarnym (CL/F) ok. 1 l/h; średni t1/2 w osoczu ok. 30 h. Wydalanie głównie wątrobowe – 82% dawki znakowanej odzyskiwane z kałem, 4,89% z moczem; postać niezmieniona wykrywana wyłącznie w kale. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności modyfikacji dawki – Cmax i AUC porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami i prawidłową czynnością nerek. Kohorta ciężka obejmowała 2 pacjentów z eGFR ≤29 ml/min (bez hemodializy) i 6 ze schyłkową niewydolnością nerek dializowanych przed podaniem; nie oceniano wpływu hemodializy wykonanej po podaniu. Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; bez modyfikacji dawki w postaci łagodnej i umiarkowanej. Całkowite AUC po dawce 2 mg wyższe odpowiednio o 13%, 29% i 57% w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach względem prawidłowej czynności wątroby. Populacje szczególne: wiek >65 lat bez wpływu na farmakokinetykę – brak istotnej różnicy względem młodszych. Płeć, rasa i pochodzenie etniczne bez klinicznie istotnego wpływu. Przy masie ciała ≥40 kg różnice masy nie zmieniają istotnie ekspozycji; poniżej 40 kg przewidywane ok. 1,5-krotne zwiększenie ekspozycji. U starszych nastolatków (16 – <18 lat) z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego ekspozycja podobna jak u dorosłych; brak danych poniżej 16 lat.