Etrawiryna

Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), grupa leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego; kod ATC J05AG04. Etrawiryna jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą (RT) i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA, poprzez zmianę struktury miejsca katalitycznego enzymów. Cząsteczka o elastycznej budowie, zaprojektowana tak, by dopasowywać się na różne sposoby do kieszeni aktywnej wirusowej odwrotnej transkryptazy, nawet przy zmianie kształtu tej kieszeni wskutek mutacji wirusa, co uważa się za czynnik zmniejszający ryzyko rozwoju oporności. Zachowuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szczepom HIV-1 opornym na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i (lub) proteazy.

Zakażenie HIV-1 u pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi – w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży od 2. roku życia uprzednio poddanych terapii przeciwretrowirusowej.

Zawsze w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli: zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg dwa razy na dobę, doustnie po posiłku. Dzieci i młodzież (od 2 lat do mniej niż 18 lat): zalecana dawka zależy od masy ciała, przy masie ciała co najmniej 10 kg. Tabletki przyjmowane doustnie, po posiłku. Wg masy ciała: ≥10 kg – jedna tabletka 100 mg dwa razy na dobę; ≥30 kg – 200 mg dwa razy na dobę. Pominięcie dawki: jeśli od pominięcia jednej dawki upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie kolejnej dawki według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki i kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Wymioty: przy wymiotach w ciągu 4 godzin od przyjęcia – jak najszybciej przyjąć jeszcze jedną dawkę po posiłku. Przy wymiotach po 4 godzinach – bez potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki do czasu następnej zaplanowanej. Podeszły wiek: dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby: nie proponuje się modyfikacji dawki w nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); stosować ostrożnie przy umiarkowanych zaburzeniach. Nie zalecana w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Dzieci: nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podania: podanie doustne; tabletki połykać w całości, popijając płynem, np. wodą. Osoby, które nie mogą połknąć tabletek w całości, mogą rozpuścić je w szklance wody.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z elbaswirem/grazoprewirem Ostrożnie: - ryzyko ciężkich odczynów skórnych, w tym rzadkich przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i rumienia wielopostaciowego - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh), gdzie stosowanie nie jest zalecane - współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z możliwym wzrostem aktywności enzymów wątrobowych - ciąża, ze względu na zwiększoną ekspozycję na etrawirynę, zwłaszcza przy chorobach współistniejących lub innych lekach dodatkowo podnoszących tę ekspozycję - ryzyko zespołu reaktywacji immunologicznej u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia - możliwość ujawnienia chorób autoimmunologicznych (choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej - ryzyko martwicy kości, szczególnie w zaawansowanym zakażeniu HIV i przy długotrwałej terapii skojarzonej - skojarzenie z typranawirem lub rytonawirem, niezalecane z powodu znacznego spadku ekspozycji na etrawirynę - skojarzenie z daklataswirem, atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem, niezalecane

Metabolizowana głównie przez CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji przez UDPGT. Leki indukujące CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19 mogą zwiększać klirens etrawiryny i obniżać jej stężenie w osoczu, natomiast inhibitory tych izoenzymów mogą klirens zmniejszać i podwyższać stężenie etrawiryny. Wpływ na inne leki: jako słaby induktor CYP3A4 może obniżać stężenie leków metabolizowanych głównie tą drogą, osłabiając lub skracając ich działanie. Jako słaby inhibitor CYP2C9 i CYP2C19 oraz glikoproteiny P może zwiększać stężenie leków będących substratami tych układów, nasilając lub przedłużając ich działanie bądź zmieniając profil działań niepożądanych. Leki przeciwretrowirusowe. Dydanozynę można stosować bez zmiany dawki. Tenofowir – bez zmiany dawki. Nie oczekuje się interakcji z innymi NRTI o głównie nerkowej eliminacji (abakawir, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna). Nie zaleca się łączenia z innymi NNRTI – efawirenz i newirapina mogą istotnie obniżać stężenie etrawiryny i znosić jej działanie, a etrawiryna może obniżać stężenie rylpiwiryny. Niewzmacnianych inhibitorów proteazy nie zaleca się – z indynawirem może dojść do istotnego spadku stężenia indynawiru. Wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy: atazanawir, darunawir, lopinawir i sakwinawir z rytonawirem można stosować bez zmiany dawkowania. Przy fosamprenawirze z rytonawirem może być konieczne zmniejszenie dawki amprenawiru z rytonawirem, gdyż stężenie amprenawiru wyraźnie rośnie. Nie zaleca się łączenia z typranawirem z rytonawirem – narażenie na etrawirynę drastycznie spada. Nie zaleca się także wzmacnianych kobicystatem atazanawiru ani darunawiru z uwagi na możliwy spadek stężenia inhibitora proteazy i/lub kobicystatu. Inne leki przeciwretrowirusowe: zalecana dawka marawiroku w skojarzeniu z etrawiryną i inhibitorem proteazy wynosi 150 mg dwa razy na dobę, z wyjątkiem fosamprenawiru z rytonawirem, którego nie zaleca się z marawirokiem. Nie oczekuje się interakcji z enfuwirtydem. Etrawiryna znacząco zmniejsza stężenie dolutegrawiru, dlatego łączenie dopuszczalne jest tylko przy jednoczesnym stosowaniu atazanawiru, darunawiru lub lopinawiru z rytonawirem. Raltegrawir – bez zmiany dawki. Leki przeciwarytmiczne: z digoksyną bez zmiany dawki, z zaleceniem monitorowania jej stężenia. Oczekuje się obniżenia stężenia amiodaronu, beprydylu, dyzopiramidu, flekainidu, lidokainy, meksyletyny, propafenonu i chinidyny – wskazana ostrożność i w miarę możliwości monitorowanie stężeń terapeutycznych. Antybiotyki: z azytromycyną nie oczekuje się interakcji. Etrawiryna zmniejsza narażenie na klarytromycynę, jednak zwiększa stężenie czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny, który słabiej działa na kompleks Mycobacterium avium; w leczeniu MAC należy rozważyć lek alternatywny. Leki przeciwzakrzepowe: oczekuje się wzrostu stężenia warfaryny – zaleca się monitorowanie INR. Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital i fenytoina mogą obniżać stężenie etrawiryny – łączenie niezalecane. Leki przeciwgrzybicze: flukonazol – bez zmiany dawki, mimo wzrostu stężenia etrawiryny. itrakonazol, ketokonazol i pozakonazol można stosować bez zmiany dawki, choć mogą one zwiększać stężenie etrawiryny, a etrawiryna może obniżać stężenie itrakonazolu i ketokonazolu. Worykonazol – bez zmiany dawki. Leki przeciwmalaryczne: z artemeterem/lumefantryną zaleca się uważne monitorowanie odpowiedzi przeciwmalarycznej ze względu na istotne zmniejszenie ekspozycji na artemeter i jego metabolit dihydroartemizyninę; modyfikacja dawki etrawiryny nie jest konieczna. Leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna i ryfapentyna mogą obniżać stężenie etrawiryny – połączenie niezalecane. Ryfabutyna ze wzmacnianym inhibitorem proteazy wymaga ostrożności z uwagi na ryzyko zmniejszenia narażenia na etrawirynę oraz zwiększenia narażenia na ryfabutynę i 25-O-deacetylo-ryfabutynę; zaleca się monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej i działań niepożądanych ryfabutyny. Benzodiazepiny: oczekuje się wzrostu stężenia diazepamu – należy rozważyć lek alternatywny. Kortykosteroidy: deksametazon stosowany ogólnie może obniżać stężenie etrawiryny – ostrożnie lub rozważyć lek alternatywny, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu. Środki antykoncepcyjne z estrogenami: preparaty zawierające estrogeny i/lub progesteron można stosować bez zmiany dawki (obserwowano niewielki wzrost etynyloestradiolu). Leki przeciw HCV o działaniu bezpośrednim: z rybawiryną bez interakcji (eliminacja nerkowa). Nie zaleca się daklataswiru – jego stężenie może się zmniejszyć. Elbaswir/grazoprewir jest przeciwwskazany, gdyż ich stężenia mogą się zmniejszyć z utratą działania. Preparaty ziołowe: ziele dziurawca może obniżać stężenie etrawiryny – połączenie niezalecane. Statyny: atorwastatynę można stosować bez zmiany dawki, choć może być konieczne dostosowanie jej dawki wg odpowiedzi klinicznej. Lowastatyna, symwastatyna i rozuwastatyna jako substraty CYP3A4 mogą mieć obniżone stężenie, a fluwastatyna i rozuwastatyna metabolizowane przez CYP2C9 – podwyższone; może być niezbędne dostosowanie dawki. Z prawastatyną nie oczekuje się interakcji. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej: ranitydynę oraz omeprazol można stosować bez zmiany dawki, mimo umiarkowanego wpływu na stężenie etrawiryny. Leki immunosupresyjne: oczekuje się obniżenia stężenia cyklosporyny, sirolimusu i takrolimusu – konieczna ostrożność przy stosowaniu układowym. Opioidowe leki przeciwbólowe: metadon nie wymagał zmiany dawkowania na podstawie stanu klinicznego. Inhibitory PDE-5: stężenie syldenafilu ulega zmniejszeniu – może być konieczne dostosowanie dawki inhibitora PDE-5 (dotyczy też tadalafilu i wardenafilu). Inhibitory agregacji płytek: etrawiryna może hamować przemianę klopidogrelu do czynnego metabolitu poprzez CYP2C19 (znaczenie kliniczne niewykazane) – zalecana ostrożność i unikanie łączenia. SSRI: paroksetynę można stosować bez zmiany dawki.

Najczęstsze (≥10%): wysypka, biegunka, nudności oraz bóle głowy. Nudności zwykle łagodne do umiarkowanych; wysypka zwykle łagodna do umiarkowanej, pojawia się w drugim tygodniu leczenia i ustępuje w ciągu 1–2 tygodni. Wysypka przeważnie plamista, grudkowo-plamista lub rumieniowa; pojawia się najczęściej w drugim tygodniu leczenia i rzadko utrzymuje się po czwartym tygodniu. Z reguły ustępuje samoistnie w ciągu 1–2 tygodni podczas trwającej terapii. Wysypka jest najczęstszą przyczyną przerwania leczenia. Częstość występowania wysypki większa u kobiet niż u mężczyzn. Ciężkie reakcje skórne: rzadko zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy; bardzo rzadko martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół DRESS. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszona liczba neutrofili; niezbyt często zmniejszona liczba białych krwinek. Zaburzenia układu immunologicznego: często nadwrażliwość na lek; niezbyt często zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano też choroby autoimmunologiczne (choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby), pojawiające się nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie LDL, hipertrójglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia psychiczne: często niepokój, bezsenność, zaburzenia snu; niezbyt często stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, nerwowość, niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, amnezja, senność; niezbyt często drgawki, omdlenie, drżenie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji. Zaburzenia oka i ucha: często niewyraźne widzenie; niezbyt często zawroty głowy. Zaburzenia serca i naczyń: często zawał serca oraz nadciśnienie tętnicze; niezbyt często migotanie przedsionków, dusznica bolesna; rzadko udar krwotoczny. Zaburzenia układu oddechowego: często duszność wysiłkowa; niezbyt często skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, nudności; często refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, gazy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności lipazy i amylazy; niezbyt często zapalenie trzustki, krwawe wymioty, odruchy wymiotne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zwiększenie aktywności AlAT i AspAT; niezbyt często zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby. U pacjentów ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C częstość zaburzeń czynności wątroby jest większa. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka; często nocne poty, suchość skóry, świerzbiączka; niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często ginekomastia. Zaburzenia ogólne: często zmęczenie; niezbyt często spowolnienie. Inne: redystrybucja tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) – otyłość centralna, „bawoli kark", zanik tłuszczu obwodowego i twarzy, powiększenie piersi, wygląd cushingoidalny. martwica kości, głównie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwale leczonych skojarzeniowo – częstość nieznana. Notowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia glukozy oraz cholesterolu i triglicerydów w surowicy.

Dane kliniczne u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone, ale nie wskazują na zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy, a ryzyko wad rozwojowych u ludzi uznaje się za mało prawdopodobne. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie etrawiryny przez łożysko, choć nie wiadomo, czy dochodzi do tego u kobiet w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – etrawiryna przenika do mleka ludzkiego; ze względu na ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia. Dodatkowo kobietom zakażonym HIV zaleca się niekarmienie piersią w celu uniknięcia przeniesienia wirusa. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; u szczurów nie stwierdzono wpływu na kojarzenie się w pary ani płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Senność oraz zawroty głowy notowane u leczonych pacjentów – należy je uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: dobrze wchłania się po podaniu doustnym; po podaniu doustnym z pokarmem maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 4 godzin. Po podaniu na czczo narażenie ogólnoustrojowe (AUC) było o około 50% mniejsze niż po posiłku; dlatego podawana po posiłku. Wchłanianie nie zmienia się po jednoczesnym podaniu ranitydyny lub omeprazolu, tj. leków zwiększających pH soku żołądkowego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro ok. 99,9%, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α1 (97,66–99,02%). Metabolizm: metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem cytochromu CYP450 (CYP3A), w mniejszym stopniu enzymów grupy CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji. Metabolizm wątrobowy przez mikrosomalne izoenzymy CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 do metabolitów o istotnie mniejszej aktywności. Induktor CYP3A4 oraz inhibitor CYP2C9 i CYP2C19. Eliminacja: w moczu i w kale wykrywa się, odpowiednio, 93,7% i 1,2% podanej dawki; w postaci niezmienionej w kale wydala się ok. 81,2–86,4% dawki. Niezmieniona postać w kale to najprawdopodobniej niewchłonięta dawka; w moczu nie wykryto postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie końcowej ok. 30–40 godzin. Zaburzenia czynności wątroby: głównie metabolizowana i eliminowana przez wątrobę. U pacjentów z lekkimi (klasa A wg Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby stężenia w osoczu były porównywalne ze stężeniami u osób zdrowych. Nie sugeruje się modyfikacji dawki, ale zaleca się ostrożność przy umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. Brak badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klasa C wg Child-Pugh) – nie zalecana w tej grupie. Współistniejące WZW typu B i (lub) C: zmniejszony klirens (potencjalnie zwiększone narażenie i zmiany w profilu bezpieczeństwa) u zakażonych HIV-1 ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C – zalecana szczególna ostrożność. Zaburzenia czynności nerek: nie oceniano właściwości farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat podawanie dawek dostosowanych do masy ciała prowadzi do narażenia porównywalnego z osiąganym u dorosłych otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: właściwości farmakokinetyczne nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 77 lat. Płeć i rasa: brak istotnych różnic farmakokinetycznych między płciami. Brak wyraźnych różnic w narażeniu między pacjentami rasy białej, latynoskiej i czarnej. Ciąża: wartości Cmin, Cmax i AUC12h całkowitej etrawiryny były odpowiednio 1,2-, 1,4- i 1,4-razy większe podczas drugiego i trzeciego trymestru w porównaniu do połogu.