Fenfluramina

Lek przeciwpadaczkowy. Powoduje uwalnianie serotoniny, przez co pobudza wiele podtypów receptora 5-HT. Stymuluje uwalnianie serotoniny i selektywnie hamuje jej wychwyt zwrotny, co prowadzi do zwiększenia stężenia serotoniny w OUN. Może zmniejszać napady padaczkowe, działając jako agonista określonych receptorów serotoninowych w mózgu, w tym receptorów 5-HT1D, 5-HT2A i 5-HT2C, a także oddziałując na receptor sigma-1. Dokładny mechanizm działania w zespole Dravet i zespole Lennoxa-Gastauta jest nieznany. Pod względem farmakologicznym jest pośrednio działającą aminą sympatykomimetyczną spokrewnioną z amfetaminą, jednak w standardowych dawkach zwykle hamuje, a nie pobudza OUN. Może również zwiększać zużycie glukozy i obniżać jej stężenie we krwi.

Leczenie wspomagające napadów padaczkowych związanych z zespołem Dravet oraz zespołem Lennoxa-Gastauta, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, u pacjentów w wieku od 2 lat.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu padaczki; obowiązuje program kontrolowanego dostępu. Droga podania: doustnie; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Zgodny ze zgłębnikami żołądkowymi i nosowo-żołądkowymi oraz z dietą ketogeniczną. Dzieci od 2. roku życia, młodzież i dorośli (zespół Dravet i zespół Lennoxa-Gastauta). Bez równoczesnego styrypentolu: dawka początkowa (dzień 0) 0,1 mg/kg mc. przyjmowane dwa razy na dobę; od dnia 7. 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; od dnia 14. 0,35 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka maksymalna 26 mg (13 mg dwa razy na dobę, tj. 6,0 ml dwa razy na dobę). Równocześnie ze styrypentolem (tylko zespół Dravet): dawka początkowa (dzień 0) 0,1 mg/kg mc. przyjmowane dwa razy na dobę; dawka maksymalna 17 mg (8,6 mg dwa razy na dobę, tj. 4,0 ml dwa razy na dobę); od dnia 7. dawka podtrzymująca 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dostosowanie: u pacjentów nieprzyjmujących równocześnie styrypentolu i wymagających szybszego dostosowywania dawki, dawkę można zwiększać co 4 dni. W zespole Dravet dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej do maksymalnej zalecanej dawki, jeśli to konieczne. W zespole Lennoxa-Gastauta dawkę zwiększa się zgodnie z tolerancją do zalecanej dawki podtrzymującej (do dnia 14.). Przerwanie leczenia: dawkę zmniejszać stopniowo; unikać nagłego odstawienia, aby zminimalizować ryzyko zwiększenia częstości napadów padaczkowych i stanu padaczkowego. Końcowe badanie echokardiograficzne 3–6 miesięcy po ostatniej dawce fenfluraminy. Zaburzenia czynności nerek: zasadniczo nie zaleca się zmiany dawki przy łagodnych do ciężkich zaburzeniach czynności nerek, jednak można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki; w razie działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki. Brak danych dotyczących skojarzenia ze styrypentolem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – takie skojarzenie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami (klasy A i B wg Childa-Pugha) bez styrypentolu na ogół nie zaleca się dostosowania dawki. W ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha) bez styrypentolu maksymalna dawka wynosi 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a maksymalna dawka dobowa 17 mg. Można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki; w razie działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki. Skojarzenie ze styrypentolem u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane wobec braku danych. Osoby w podeszłym wieku: brak danych dotyczących stosowania. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 2. roku życia – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroba zastawki aortalnej lub mitralnej serca - tętnicze nadciśnienie płucne - stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy w ciągu 14 dni ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego Ostrożnie: - ryzyko rozwoju choroby zastawek serca oraz tętniczego nadciśnienia płucnego wymagające kontroli echokardiograficznej - zmniejszenie łaknienia i zależne od dawki zmniejszenie masy ciała - jadłowstręt psychiczny lub żarłoczność psychiczna w wywiadzie - senność, nasilana przez inne substancje hamujące ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkohol - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - ryzyko zespołu serotoninowego, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, tryptanów) lub przeciwpsychotycznych - możliwość istotnego klinicznie zwiększenia częstości napadów padaczkowych - ryzyko mydriazy i jaskry z zamkniętym kątem przesączania - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP1A2 lub CYP2B6 zmniejszające skuteczność - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP1A2 lub CYP2D6 zwiększające ekspozycję

Interakcje farmakodynamiczne: równoczesne stosowanie leków hamujących OUN nasila działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy; dotyczy to innych leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, tryptanów), leków wpływających na metabolizm serotoniny (IMAO) oraz leków przeciwpsychotycznych oddziałujących na przekaźnictwo serotoninergiczne. Wpływ innych leków na fenfluraminę: jednoczesne stosowanie ze styrypentolem oraz klobazamem i (lub) walproinianem zwiększa AUC fenfluraminy o 130% i zmniejsza AUC norfenfluraminy o 60% – wymaga dostosowania dawki. Kannabidiol zwiększa AUC fenfluraminy o 59% i Cmax o 10% oraz zmniejsza AUC norfenfluraminy o 22% i Cmax o 33%; przy jednoczesnym stosowaniu z kannabidiolem dostosowanie dawki nie jest konieczne. Induktory enzymatyczne: ryfampicyna (silny induktor CYP3A i CYP2C19, umiarkowany induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9) indukuje liczne enzymy CYP metabolizujące fenfluraminę i norfenfluraminę; jednoczesne podanie z ryfampicyną zmniejsza AUC fenfluraminy o 58% i Cmax o 40%, zmniejsza AUC norfenfluraminy o 50% i zwiększa jej Cmax o 13%. Może być konieczne zwiększenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną lub z silnym induktorem CYP1A2 lub CYP2B6. Inhibitory enzymatyczne: fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2) zwiększa AUC fenfluraminy 2,1-krotnie i Cmax 1,2-krotnie oraz zmniejsza AUC norfenfluraminy 1,3-krotnie i Cmax 1,4-krotnie; paroksetyna (silny inhibitor CYP2D6) zwiększa AUC fenfluraminy 1,8-krotnie i Cmax 1,1-krotnie oraz zmniejsza AUC norfenfluraminy 1,2-krotnie i Cmax 1,3-krotnie. Wpływ fenfluraminy na inne leki: fenfluramina może hamować CYP2D6 – stężenie dezypraminy w stanie stacjonarnym zwiększa się około dwukrotnie, a jednoczesne stosowanie z substratami CYP2D6 może zwiększać ich stężenie w osoczu. Może indukować CYP2B6 oraz CYP3A4 w jelitach, przez co jednoczesne stosowanie z substratami CYP2B6 lub CYP3A4 może zmniejszać ich stężenie w osoczu. Norfenfluramina (główny czynny metabolit) może hamować MATE1 w istotnych klinicznie stężeniach, dlatego jednoczesne stosowanie z substratami MATE1 może zwiększać ich stężenie w osoczu. Fenfluramina nie wpływa na farmakokinetykę styrypentolu, klobazamu, norklobazamu ani kwasu walproinowego.

Najczęstsze: zmniejszone łaknienie (31,9%), zmęczenie (17,6%), biegunka (16,7%), senność (15%). Bardzo często: zmniejszone łaknienie; senność; biegunka; zmęczenie. Często: zapalenie oskrzeli; nietypowe zachowania, agresja, pobudzenie, bezsenność, zmiany nastroju; ataksja, zmniejszone napięcie mięśni, letarg, napad padaczkowy, stan padaczkowy, drżenie; zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny, wymioty; wysypka; zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi. Częstość nieznana: drażliwość; zespół serotoninowy; choroba zastawek serca; tętnicze nadciśnienie płucne. Zmniejszone łaknienie i spadek masy ciała: wydają się zależne od dawki; u większości pacjentów w trakcie dalszego leczenia z czasem dochodziło do zwiększenia masy ciała. Napady drgawkowe i stan padaczkowy: w badaniach III fazy u pacjentów z zespołem Dravet częstość stanu padaczkowego wynosiła 1,5% w grupie placebo oraz 5,1% w grupie fenfluraminy. Napady padaczkowe uznane za związane z lekiem zgłaszano częściej niż w grupie placebo (3,7% vs 1,5%). Letarg, senność i zmęczenie: większość zgłaszano w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu; przerwanie leczenia z tego powodu było rzadkie i w większości przypadków objawy ustępowały lub ulegały poprawie w trakcie leczenia. Choroba zastawek serca i tętnicze nadciśnienie płucne: oceniane echokardiograficznie – w zakończonych badaniach dotyczących obu wskazań u żadnego z pacjentów nie rozwinęła się choroba zastawek serca ani tętnicze nadciśnienie płucne. obserwowano śladową i łagodną niedomykalność zastawki mitralnej oraz śladową niedomykalność zastawki aortalnej, uznawane za niepatologiczne wg wytycznych ESC/EACTS, a wyniki były często przemijające. niemniej zgłaszano występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego i choroby zastawek serca w związku ze stosowaniem fenfluraminy, a co najmniej w jednym przypadku odnotowano ustąpienie nadciśnienia tętniczego płucnego po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: w zespole Lennoxa-Gastauta biegunkę i zaparcia obserwowano częściej w grupach leczonych większą dawką.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone (<300 kobiet). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy braku toksyczności dla matki lub ojca. Mimo to, z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy fenfluramina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie fenfluraminy/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: w dawkach klinicznych do 104 mg/dobę nie obserwowano wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach sugerują jednak możliwy wpływ na płodność kobiet.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może powodować senność i zmęczenie. Do czasu ustalenia indywidualnej reakcji zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym: bezwzględna biodostępność fenfluraminy ok. 68%–83%; Tmax fenfluraminy w stanie stacjonarnym 3–5 h. Pokarm bez wpływu na farmakokinetykę fenfluraminy lub norfenfluraminy. Cmax i AUCinf fenfluraminy wydają się proporcjonalne do dawki w zakresie 0,35–0,7 mg/kg mc. u zdrowych ochotników, natomiast Cmax i AUCinf norfenfluraminy są proporcjonalne w mniejszym stopniu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 50% in vitro, niezależne od stężenia fenfluraminy; objętość dystrybucji (Vz/F) ok. 11,9 l/kg mc. po podaniu doustnym. Metabolizm: ponad 75% fenfluraminy metabolizowane do norfenfluraminy, głównie przez CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP2D6. Norfenfluramina następnie deaminowana i utleniana do nieaktywnych metabolitów. Dane literaturowe wskazują, że norfenfluramina może w znacznym stopniu podlegać glukuronidacji. Wg starszych danych fenfluramina jest sympatykomimetykiem o działaniu pośrednim, spokrewnionym z amfetaminą; pobudza uwalnianie serotoniny i selektywnie hamuje jej wychwyt zwrotny, zwiększając stężenie serotoniny w OUN. Eliminacja: wydalanie głównie nerkowe – >90% dawki doustnej wydalane z moczem, przeważnie w postaci metabolitu; w kale <5% dawki. Klirens (CL/F) ok. 6,9 l/h, okres półtrwania fenfluraminy ok. 20 h u osób zdrowych; okres półtrwania norfenfluraminy w fazie eliminacji ok. 30 h. Ok. 94% stanu stacjonarnego osiągane po ok. 4 dniach dla fenfluraminy i 5 dniach dla norfenfluraminy. Polimorfizm genetyczny: brak wpływu genotypu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 na farmakokinetykę fenfluraminy i norfenfluraminy. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja nerkowa jest główną drogą – ponad 90% dawki wydalane z moczem w postaci związku macierzystego lub metabolitów. Przy ciężkich zaburzeniach (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) Cmax i AUC0-t fenfluraminy wzrastają odpowiednio o 20% i 87%, jednak zwiększenia te nie są klinicznie istotne. Nie zaleca się zmiany dawki w zaburzeniach nerek od łagodnych do ciężkich, jednak można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki, a w razie działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: AUC0-t fenfluraminy zwiększa się o 95% w łagodnych, o 113% w umiarkowanych i o 185% w ciężkich zaburzeniach (klasy A, B, C wg Childa-Pugha); średni okres półtrwania fenfluraminy wydłuża się odpowiednio do 34,5 h; 41,1 h i 54,6 h wobec 22,8 h przy prawidłowej czynności wątroby. Różnice ekspozycji w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nie są uznawane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczonych styrypentolem. Inne grupy: klirens i ekspozycja spójne w szerokim zakresie BMI (12,3–35 kg/m²); farmakokinetyka niezależna od płci.