Filgotynib

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów kinaz janusowych (JAK); kod ATC L04AF04. Filgotynib jest odwracalnym, konkurencyjnym względem ATP inhibitorem rodziny kinaz JAK. Kinazy janusowe to wewnątrzkomórkowe enzymy przekazujące sygnały pochodzące z cytokin lub z interakcji czynnik wzrostu–receptor zlokalizowanych w błonie komórkowej. Poszczególne izoformy pełnią odmienne funkcje: JAK1 pośredniczy w przekazywaniu sygnału cytokin prozapalnych, JAK2 uczestniczy w mielopoezie i erytropoezie, a JAK3 warunkuje homeostazę układu odpornościowego i limfopoezę. W obrębie szlaków sygnałowych JAK fosforylują i aktywują białka STAT – przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji – regulujące aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib modyfikuje te szlaki, uniemożliwiając fosforylację i aktywację białek STAT. Selektywność: w badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował JAK1, wykazując ponad 5-krotnie większy potencjał wobec JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i TYK2. W komórkach ludzkich hamował zależną od JAK1/JAK3 sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla IL-2, IL-4 i IL-15, zależną od JAK1/2 sygnalizację IL-6 oraz zależną od JAK1/TYK2 sygnalizację interferonów typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów sygnalizujących przez pary JAK2 lub JAK2/TYK2. Metabolit: główny metabolit GS-829845 był w oznaczeniach in vitro około 10-krotnie mniej aktywny od filgotynibu, zachowując przy tym analogiczną, preferencyjną aktywność hamującą wobec JAK1. W badaniach in vivo na modelu szczurzym całościowe działanie farmakologiczne zależało głównie od metabolitu.

Reumatoidalne zapalenie stawów: aktywne reumatoidalne zapalenie stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją jednego lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD); w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: umiarkowana do ciężkiej aktywna postać u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją terapii konwencjonalnej albo leku biologicznego.

Podanie doustne; niezależnie od posiłku. Nie badano dzielenia, kruszenia ani żucia tabletek – zaleca się połykanie w całości. Terapię powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Reumatoidalne zapalenie stawów: u dorosłych zalecana dawka 200 mg raz na dobę. U dorosłych z podwyższonym ryzykiem VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka to 100 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 200 mg raz na dobę przy niewystarczającej kontroli choroby. W leczeniu długotrwałym stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Leczenie indukujące: zalecana dawka 200 mg raz na dobę. U pacjentów bez odpowiedniej korzyści terapeutycznej w pierwszych 10 tygodniach można kontynuować 200 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tygodni leczenia indukującego. Leczenie należy przerwać u pacjentów bez korzyści terapeutycznej po 22 tygodniach. Leczenie podtrzymujące: zalecana dawka 200 mg raz na dobę. U dorosłych z wyższym ryzykiem VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego dawka podtrzymująca to 100 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 200 mg raz na dobę w razie zaostrzenia choroby. Osoby w podeszłym wieku. RZS: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka 100 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 200 mg raz na dobę przy niewystarczającej kontroli choroby. WZJG: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka indukująca 200 mg raz na dobę oraz podtrzymująca 100 mg raz na dobę, ze zwiększeniem do 200 mg raz na dobę w razie zaostrzenia. Nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z powodu braku danych. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych zaburzeniach (CrCl ≥ 60 ml/min). Monitorowanie i przerwanie leczenia: w razie ciężkiego zakażenia leczenie należy przerwać do czasu jego opanowania. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać przy zmniejszeniu bezwzględnej liczby neutrofili; analogicznie przy zmniejszeniu bezwzględnej liczby limfocytów oraz przy zmniejszeniu stężenia hemoglobiny; wznowienie po ponownym przekroczeniu wartości progowej. Wartości lipidów: oznaczenie 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - aktywna gruźlica lub aktywne ciężkie zakażenie - ciąża Ostrożnie: - osoby w podeszłym wieku, w tym pacjenci w wieku 65 lat i starsi (tylko gdy brak odpowiednich alternatywnych metod leczenia) - cukrzyca (zwiększona częstość zakażeń) - miażdżyca układu sercowo-naczyniowego lub inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym palenie tytoniu obecnie lub długotrwale w przeszłości - czynniki ryzyka nowotworu złośliwego, w tym nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie - przewlekłe lub nawracające zakażenie, ciężkie lub oportunistyczne zakażenie w wywiadzie oraz choroby współistniejące predysponujące do zakażeń - narażenie na gruźlicę oraz pobyt lub podróże na tereny endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic - utajona gruźlica (przed rozpoczęciem wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe) - ryzyko reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym półpaśca (wyższe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w wieku ≥50 lat, z półpaścem lub przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie) - ryzyko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby (badania przesiewowe i monitorowanie) - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – wcześniejsze VTE, planowany poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, dwuskładnikowa hormonalna antykoncepcja lub hormonalna terapia zastępcza, wrodzone zaburzenia krzepnięcia - rak skóry niebędący czerniakiem oraz zwiększone ryzyko raka skóry (okresowe badania skóry) - jednoczesne stosowanie silnych leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, leki biologiczne, inne inhibitory JAK) – niezalecane - żywe szczepionki podczas leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem – niezalecane

Metabolizm zachodzi głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2); w warunkach in vitro enzym ten może być hamowany m.in. przez fenofibrat, karwedilol, diltiazem lub symwastatynę, jednak kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje nieznane. Wpływ na inne leki: brak klinicznie istotnego hamowania lub indukcji enzymów i transporterów typowo zaangażowanych w interakcje, w tym cytochromu P450 (CYP) oraz UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Wyniki in vitro dotyczące indukcji CYP2B6 są nierozstrzygające i nie można wykluczyć indukcji in vivo. Podobnie nierozstrzygające pozostają dane in vitro dla indukcji lub hamowania CYP1A2, a wpływ na substraty tego izoenzymu nie został oceniony klinicznie; zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym. Nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę złożonego doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel, dlatego dostosowanie ich dawki nie jest konieczne.

Najczęstsze: nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zawroty głowy oraz limfopenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – często: zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych; niezbyt często: półpasiec, zapalenie płuc, posocznica. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była większa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – często: limfopenia; niezbyt często: neutropenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – niezbyt często: hipercholesterolemia. Leczenie było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL, podczas gdy stężenie cholesterolu LDL uległo nieznacznemu zwiększeniu. Zmiany w stężeniach lipidów obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia, a po tym okresie wartości pozostawały bez zmian. Zaburzenia układu nerwowego – często: zawroty głowy. Zaburzenia ucha i błędnika – niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego. Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności; miały one charakter przejściowy i zgłaszano je w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia. Badania diagnostyczne – często: zmniejszone stężenie fosforu we krwi; niezbyt często: zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi. Spadki stężenia fosforanów w surowicy były ogólnie łagodne, przejściowe lub okresowe i zależne od dawki, ustępujące bez konieczności przerywania leczenia. Występowało też zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, przy czym średnie wartości kreatyniny pozostały w granicach normy. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej było zależne od dawki i obserwowane w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia, a po tym okresie jej wartości pozostawały bez zmian.

Przeciwwskazany w ciąży – badania na zwierzętach wykazały możliwość szkodliwego działania na płód; dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich w ogóle; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka kobiecego nieznane; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia, dlatego nie stosować podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności, upośledzenie spermatogenezy oraz zmiany histopatologiczne w męskich narządach płciowych. Dane z dwóch badań klinicznych fazy II (MANTA i MANTA RAy) oceniających czynność jąder u mężczyzn z chorobami zapalnymi stawów lub jelit nie wykazały różnic wobec placebo w odsetku pacjentów z co najmniej 50% spadkiem parametrów nasienia ani istotnych zmian stężenia hormonów płciowych, co nie wskazuje na wpływ na czynność jąder. U samic w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia zgłaszano zawroty głowy, w tym zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego (vertigo).

Wchłanianie: po podaniu doustnym filgotynib wchłania się szybko, a średnie stężenie maksymalne w osoczu występuje po 2–3 h od dawki wielokrotnej; szczyt stężenia głównego metabolitu GS-829845 po ok. 5 h. Ekspozycja (AUC i Cmax) na filgotynib oraz GS-829845 jest proporcjonalna do dawki w zakresie terapeutycznym. Stan stacjonarny filgotynibu osiągany w ciągu 2–3 dni z minimalną kumulacją przy podawaniu raz na dobę, a GS-829845 – w ciągu 4 dni z ok. 2-krotną kumulacją. Pokarm o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu nie zmienia klinicznie istotnie ekspozycji – można podawać niezależnie od posiłku. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest małe – odpowiednio 55–59% dla filgotynibu i 39–44% dla GS-829845. Stosunek stężeń krew/osocze dla filgotynibu wynosi 0,85–1,1, co wskazuje na brak preferencyjnej dystrybucji do komórek krwi. Filgotynib i GS-829845 są substratami transportera P-gp. Metabolizm: filgotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany – jako niezmieniony związek odzyskuje się z moczem ok. 9,4% i z kałem ok. 4,5% dawki doustnej. Metabolizowany głównie przez CES2, w mniejszym stopniu przez CES1; oba enzymy tworzą czynny krążący metabolit GS-829845, który jest ok. 10-krotnie słabszy od związku macierzystego. Filgotynib i GS-829845 odpowiadają za większość radioaktywności krążącej w osoczu (odpowiednio 2,9% i 92%); nie zidentyfikowano innych głównych metabolitów. Eliminacja: ok. 87% dawki wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, a ok. 15% z kałem. GS-829845 stanowi ok. 54% dawki odzyskiwanej z moczem i ok. 8,9% z kałem. Średni końcowy okres półtrwania: filgotynib ok. 7 h, GS-829845 ok. 19 h. Szczególne grupy: masa ciała, płeć, rasa i wiek nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę (AUC) filgotynibu ani GS-829845. Nie stwierdzono klinicznie znamiennych różnic w średniej ekspozycji (AUC i Cmax) między pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi dorosłymi. Interakcje o podłożu farmakokinetycznym: induktor P-gp ryfampicyna obniża ekspozycję (AUC filgotynibu ↓27%, GS-829845 ↓38%, AUCeff ↓33%), bez konieczności dostosowania dawki. Inhibitor P-gp itrakonazol zwiększa ekspozycję na filgotynib (AUC ↑45%, Cmax ↑64%), bez zmian dla GS-829845 – bez konieczności dostosowania dawki. Leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego (famotydyna, omeprazol) nie wymagają dostosowania dawki. Filgotynib nieznacznie zwiększa ekspozycję na niektóre statyny – rosuwastatyna AUC ↑42%, Cmax ↑68%, prawastatyna Cmax ↑25% – bez klinicznie istotnego wpływu na atorwastatynę, we wszystkich przypadkach bez konieczności dostosowania dawki. Brak istotnych interakcji z metforminą, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel) oraz midazolamem. Profil enzymatyczny in vitro/in vivo: filgotynib i GS-829845 nie hamują w istotnych klinicznie stężeniach CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Dane in vivo wskazują na brak hamowania i indukcji metabolizmu z udziałem CYP3A4. Nie są inhibitorami P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 w istotnych klinicznie stężeniach.