Finerenon

Grupa farmakoterapeutyczna: leki moczopędne, antagoniści aldosteronu; kod ATC C03DA05. Finerenon – niesteroidowy, selektywny antagonista receptora mineralokortykoidowego (MR), receptora aktywowanego przez aldosteron i kortyzol, regulującego transkrypcję genów. Związanie finerenonu z MR tworzy specyficzny kompleks receptor–ligand blokujący rekrutację koaktywatorów transkrypcyjnych uczestniczących w ekspresji mediatorów prozapalnych i prowłóknieniowych. Elektrofizjologia serca: nie wpływa na repolaryzację serca; brak działania wydłużającego odstęp QT/QTc po podaniu pojedynczej dawki 20 mg (terapeutycznej) oraz 80 mg (supraterapeutycznej).

Przewlekła choroba nerek z albuminurią związana z cukrzycą typu 2 u dorosłych. Objawowa przewlekła niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥40% u dorosłych.

Podanie doustne, raz na dobę. Tabletki można przyjmować ze szklanką wody, z posiłkiem lub bez posiłku. Nie należy przyjmować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym. U pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek można je pokruszyć i zmieszać z wodą lub miękkim pokarmem, takim jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed podaniem doustnym. Przed rozpoczęciem oraz dla ustalenia dawki początkowej: oznaczenie stężenia potasu w surowicy i szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR). Przewlekła choroba nerek związana z cukrzycą typu 2: zalecana dawka docelowa to 20 mg raz na dobę; maksymalna zalecana dawka to 20 mg raz na dobę. Rozpoczęcie zależne od potasu: przy stężeniu potasu ≤4,8 mmol/l leczenie można rozpocząć; przy stężeniu od >4,8 do 5,0 mmol/l można rozważyć rozpoczęcie z dodatkową kontrolą potasu w ciągu pierwszych 4 tygodni; przy stężeniu potasu >5,0 mmol/l nie należy rozpoczynać leczenia. Dawka początkowa wg eGFR: 20 mg raz na dobę przy eGFR ≥60 ml/min/1,73 m². Kontynuacja i modyfikacja wg potasu: przy potasie ≤4,8 mmol/l zwiększenie do 20 mg raz na dobę (z dawki 10 mg) lub utrzymanie 20 mg; przy potasie >4,8 do 5,5 mmol/l utrzymanie dawki 10 mg lub 20 mg raz na dobę; przy potasie >5,5 mmol/l wstrzymanie leczenia i rozważenie ponownego rozpoczęcia od 10 mg raz na dobę, gdy potas ≤5,0 mmol/l. Dawkę 10 mg raz na dobę utrzymuje się, jeśli eGFR zmniejszyło się o >30% w porównaniu z poprzednim pomiarem. Niewydolność serca z LVEF ≥40%: dawka docelowa zależna od eGFR w chwili rozpoczęcia – 40 mg raz na dobę przy eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², 20 mg raz na dobę przy eGFR od ≥25 do <60 ml/min/1,73 m²; maksymalna zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Rozpoczęcie: przy stężeniu potasu ≤5,0 mmol/l leczenie można rozpocząć. Dawka początkowa wg eGFR: 20 mg raz na dobę przy eGFR ≥60 ml/min/1,73 m². Kontynuacja i modyfikacja wg potasu i eGFR: przy potasie <5,0 mmol/l zwiększenie o jeden stopień (do 20 lub 40 mg), o ile eGFR nie zmniejszyło się o >30% względem poprzedniego pomiaru, a przy dawce 40 mg zmniejszenie do 20 mg, gdy eGFR spadło o >30%; przy potasie od 5,0 mmol/l utrzymanie dawki 10, 20 lub 40 mg, ze zmniejszeniem do 20 mg przy dawce 40 mg, gdy eGFR spadło o >30%; przy wyższym stężeniu zmniejszenie dawki o jeden stopień (do 10 lub 20 mg), a z dawki 10 mg wstrzymanie leczenia z ponownym rozpoczęciem od 10 mg raz na dobę, gdy potas <5,5 mmol/l; przy potasie ≥6,0 mmol/l wstrzymanie leczenia i ponowne rozpoczęcie od 10 mg raz na dobę, gdy potas <5,5 mmol/l, a przy wielokrotnych wartościach ≥5,5 mmol/l odroczenie ponownego rozpoczęcia do dalszego obniżenia potasu. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę przyjmuje się jak najszybciej po przypomnieniu, ale tylko tego samego dnia; nie stosuje się dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): bez konieczności dostosowania dawki, z zalecaną regularną kontrolą czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, kobicystat, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) Ostrożnie: - stężenie potasu w surowicy >5,0 mmol/l na początku leczenia (nie rozpoczynać) - czynniki ryzyka hiperkaliemii: niski eGFR, wysokie stężenie potasu w surowicy, wcześniejsze epizody hiperkaliemii - jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu w surowicy - jednoczesne podawanie diuretyków oszczędzających potas (amiloryd, triamteren) oraz innych antagonistów receptora mineralokortykoidowego (eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon) - jednoczesne stosowanie suplementów potasu, substytutów soli wzbogaconych w potas, trimetoprimu lub trimetoprimu/sulfametoksazolu - niewydolność serca z LVEF ≥40% z ryzykiem pogorszenia czynności nerek - podeszły wiek oraz zaburzenia czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) z większym ryzykiem pogorszenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (nie rozpoczynać leczenia) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (zwiększona ekspozycja na finerenon) - niewydolność serca klasy IV według NYHA (ograniczone doświadczenie) - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4 - jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 - spożywanie grejpfrutów i soku grejpfrutowego - ciąża (z wyjątkiem sytuacji po dokładnym rozważeniu korzyści dla matki wobec ryzyka dla płodu) - karmienie piersią - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm: finerenon usuwany niemal wyłącznie na drodze utleniania z udziałem CYP3A4 (ok. 90%) oraz w niewielkim stopniu CYP2C8 (10%), stąd wrażliwość na modulatory tych enzymów. Przeciwwskazane: silne inhibitory CYP3A4 – itrakonazol, klarytromycyna, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, kobicystat, telitromycyna, nefazodon – ze względu na spodziewane znaczne zwiększenie ekspozycji na finerenon. Niezalecane: silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) oraz umiarkowane induktory CYP3A4 (efawirenz), które wyraźnie obniżają stężenie finerenonu w osoczu i zmniejszają jego działanie terapeutyczne. Ponadto diuretyki oszczędzające potas (amiloryd, triamteren) oraz inne antagonisty receptora mineralokortykoidowego (eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon) – zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Grejpfruty i sok grejpfrutowy zwiększają stężenie finerenonu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Ostrożnie: umiarkowane inhibitory CYP3A4 – erytromycyna zwiększała AUC finerenonu 3,5-krotnie i Cₘₐₓ 1,9-krotnie, a werapamil odpowiednio 2,7- i 2,2-krotnie. Słaby inhibitor CYP3A4 fluwoksamina zwiększa AUC finerenonu 1,6-krotnie i Cₘₐₓ 1,4-krotnie; w obu przypadkach możliwe zwiększenie stężenia potasu, zalecane monitorowanie kaliemii, zwłaszcza przy rozpoczynaniu lub zmianie dawki finerenonu bądź inhibitora. Zwiększona kaliemia: suplementy potasu oraz trimetoprim lub trimetoprim/sulfametoksazol zwiększają ryzyko hiperkaliemii – wymagane monitorowanie stężenia potasu, może być konieczne czasowe przerwanie leczenia finerenonem w trakcie stosowania trimetoprimu. Leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesne stosowanie wielu leków przeciwnadciśnieniowych zwiększa ryzyko niedociśnienia – zalecana kontrola ciśnienia tętniczego. Wpływ na inne substraty: w dawce 40 mg/d finerenon jest słabym inhibitorem CYP3A4 in vivo (1,31-krotny wzrost AUC midazolamu bez wpływu na Cₘₐₓ) – ostrożność wobec wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym; przy dawce 20 mg/d brak istotnego wpływu na CYP3A4. w dawce 40 mg/d słaby inhibitor CYP2C8 (1,59-krotny wzrost AUC i 1,30-krotny Cₘₐₓ repaglinidu) – uwzględnić zwiększoną ekspozycję substratów CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym; w dawce 20 mg brak hamowania CYP2C8.

Najczęstszym działaniem niepożądanym była hiperkaliemia (12,6%). We wszystkich badaniach większość przypadków hiperkaliemii miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiła u pacjentów leczonych finerenonem. W przewlekłej chorobie nerek z cukrzycą typu 2 – bardzo często: hiperkaliemia; często: hiponatremia, hiperurykemia; niedociśnienie tętnicze; świąd; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego; niezbyt często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny. W niewydolności serca z LVEF ≥40% – często: hiperkaliemia, hiponatremia, hiperurykemia; niedociśnienie tętnicze; biegunka, zaparcie; zaburzenia czynności nerek, ostre uszkodzenie nerek; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego. Hiperkaliemia: na podstawie zebranych danych z badań FIDELIO‑DKD i FIGARO‑DKD przypadki hiperkaliemii zgłaszano u 14,0% leczonych finerenonem wobec 6,9% w grupie placebo, a ciężkie przypadki częściej przy finerenonie (1,1%) niż placebo (0,2%). Stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l i >6,0 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 16,8% i 3,3% leczonych finerenonem oraz u 7,4% i 1,3% otrzymujących placebo. Hiperkaliemia prowadziła do trwałego przerwania leczenia u 1,7% wobec 0,6% w grupie placebo, a hospitalizacja z jej powodu wynosiła 0,9% wobec 0,2%. W niewydolności serca przypadki hiperkaliemii zgłaszano u 9,7% leczonych finerenonem w porównaniu z 4,2% otrzymujących placebo. Pogorszenie czynności nerek: w zbiorczych danych z badań FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD zdarzenia związane ze zmniejszeniem GFR zgłoszono u 5,4% leczonych finerenonem wobec 4,2% otrzymujących placebo.

Brak danych dotyczących stosowania finerenonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania finerenonu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania finerenonu, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy finerenon i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane farmakodynamiczne i toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie finerenonu i jego metabolitów do mleka. U młodych szczurów narażonych tą drogą występowały działania niepożądane. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu finerenonu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano zaburzenia płodności u samic w przypadku ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym niemal całkowite; Cₘₐₓ osiągane 0,5–1,25 h po przyjęciu na czczo. Biodostępność bezwzględna 43,5% wskutek metabolizmu pierwszego przejścia w ścianie jelit i wątrobie. Substrat glikoproteiny P in vitro, bez istotnego znaczenia in vivo z powodu dużej przenikalności. Pokarm: wysokokaloryczny, tłusty posiłek zwiększa AUC maks. o 21%, zmniejsza Cₘₐₓ o 19–23% i wydłuża czas do Cₘₐₓ do 2,5 h – bez znaczenia klinicznego, można przyjmować z posiłkiem lub bez. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 52,6 l; wiązanie z białkami osocza 91,7%, głównie z albuminą. Metabolizm: ok. 90% z udziałem CYP3A4, 10% z udziałem CYP2C8. Wykrywane cztery główne metabolity, wszystkie farmakologicznie nieaktywne. Eliminacja: szybka, okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 2–3 h. Klirens układowy ok. 25 l/h. Ok. 80% dawki wydalane z moczem, ok. 20% z kałem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów; wydalanie postaci niezmienionej niewielkie. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 1,25–80 mg. Osoby w podeszłym wieku: u zdrowych osób ≥65 lat większe stężenia w osoczu niż u osób ≤45 lat – średnie AUC i Cₘₐₓ większe odpowiednio o 34% i 51%. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wieku nie zidentyfikowano jako współzmiennej dla AUC i Cₘₐₓ. Zależność PK/PD: przewidywany czas do pełnego (99%) działania na UACR w stanie stacjonarnym wynosił 138 dni, przy okresie półtrwania 2–3 h i osiągnięciu stanu stacjonarnego po 2 dniach, co wskazuje na pośredni i opóźniony wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne.