Fondaparynuks

Lek przeciwzakrzepowy; syntetyczny pentasacharyd będący selektywnym inhibitorem aktywnego czynnika X (Xa). Działanie przeciwzakrzepowe wynika z selektywnego hamowania czynnika Xa za pośrednictwem antytrombiny III; poprzez selektywne wiązanie antytrombiny fondaparynuks nasila (ok. 300 razy) naturalną neutralizację czynnika Xa przez antytrombinę. Neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia i hamuje zarówno powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu. Nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie wpływa na czynność płytek. Po podaniu podskórnym wchłania się szybko i całkowicie, z biodostępnością 100%. W osoczu wiąże się w znacznym stopniu, przede wszystkim z antytrombiną III. Wydalany z moczem, przy czym 64–77% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej; okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17–21 h, ulega wydłużeniu w niewydolności nerek, u osób w podeszłym wieku oraz o masie ciała poniżej 50 kg. W dawkach terapeutycznych nie wpływa w klinicznie znaczącym stopniu na rutynowe testy krzepnięcia – aPTT, czas krzepnięcia po aktywacji (ACT), czas protrombinowy (PT)/INR ani na czas krwawienia lub aktywność fibrynolityczną osocza. W wyższych dawkach mogą wystąpić umiarkowane zmiany aPTT. Zazwyczaj nie reaguje krzyżowo z surowicami pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez heparynę (HIT), choć rzadko otrzymywano spontaniczne zgłoszenia HIT u leczonych fondaparynuksem.

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u dorosłych: po dużych ortopedycznych zabiegach chirurgicznych kończyn dolnych – operacji złamania szyjki kości udowej, dużych zabiegach stawu kolanowego lub wymianie stawu biodrowego; po zabiegach chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej u osób z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, m.in. operowanych z powodu nowotworu w jamie brzusznej; u pacjentów nie poddawanych leczeniu zabiegowemu z dużym ryzykiem VTE, unieruchomionych z powodu ostrej choroby – niewydolności serca i (lub) ostrych zaburzeń oddechowych i (lub) ostrych zakażeń lub choroby zapalnej. Leczenie ostrych zespołów wieńcowych: niestabilnej choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) u pacjentów, u których nie ma wskazań do pilnego (< 120 minut) wykonania zabiegu inwazyjnego (PCI); zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów leczonych trombolitycznie lub nie poddanych początkowo innemu leczeniu reperfuzyjnemu. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: ostrej, objawowej, samoistnej zakrzepicy żył powierzchownych kończyn dolnych bez współistniejącej zakrzepicy żył głębokich u dorosłych; ostrej zakrzepicy żył głębokich (DVT) u dorosłych oraz ostrego zatoru płucnego (PE), z wyjątkiem pacjentów niestabilnych hemodynamicznie oraz wymagających trombolizy lub płucnej embolektomii.

Podanie podskórne, w głębokim wstrzyknięciu, u pacjenta leżącego, ze zmianą miejsca wkłucia; fondaparynuks podaje się w głębokim podskórnym wstrzyknięciu pacjentowi leżącemu, zmieniając na przemian miejsca między lewą i prawą przednio-boczną ścianą brzucha a lewą i prawą tylno-boczną ścianą brzucha. Profilaktyka VTE po dużych ortopedycznych zabiegach lub zabiegach w obrębie jamy brzusznej: 2,5 mg raz na dobę podskórnie, po zabiegu chirurgicznym. Pierwszą dawkę podaje się 6 godzin po zakończeniu zabiegu, pod warunkiem zachowanej hemostazy. Leczenie kontynuuje się aż do zmniejszenia ryzyka żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, zwykle do czasu uzyskania zdolności chodzenia, co najmniej przez 5 do 9 dni po zabiegu. U pacjentów po operacji złamania szyjki kości udowej ryzyko VTE utrzymuje się ponad 9 dni po zabiegu, dlatego rozważa się przedłużone leczenie zapobiegawcze przez dodatkowe 24 dni. Pacjenci internistyczni z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (na podstawie indywidualnej oceny): 2,5 mg raz na dobę podskórnie na podstawie indywidualnej oceny ryzyka. Klinicznie zbadany czas leczenia wynosi 6–14 dni. UA/NSTEMI: 2,5 mg raz na dobę podskórnie. Leczenie rozpoczyna się możliwie najwcześniej po rozpoznaniu i kontynuuje maksymalnie przez 8 dni lub do wcześniejszego wypisu ze szpitala. Przy PCI: podczas zabiegu stosuje się heparynę niefrakcjonowaną zgodnie ze standardową praktyką, uwzględniając ryzyko krwawienia i czas od ostatniej dawki fondaparynuksu. W kluczowym badaniu kolejną dawkę podawano nie wcześniej niż 2 godziny po usunięciu koszulki naczyniowej. STEMI: 2,5 mg raz na dobę; pierwszą dawkę podaje się dożylnie, a kolejne we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie rozpoczyna się możliwie najwcześniej po rozpoznaniu i kontynuuje maksymalnie przez 8 dni lub do wcześniejszego wypisu. Przy nie-pierwotnej PCI: stosuje się heparynę niefrakcjonowaną zgodnie ze standardową praktyką, uwzględniając ryzyko krwawienia i czas od ostatniej dawki fondaparynuksu. W kluczowym badaniu kolejną dawkę podawano nie wcześniej niż 3 godziny po usunięciu koszulki naczyniowej. Podanie dożylne (wyłącznie pierwsza dawka w STEMI): przez uprzednio założoną kaniulę, bezpośrednio lub z użyciem małego pojemnika z 0,9% roztworem soli fizjologicznej (25 lub 50 ml). Po wstrzyknięciu kaniulę przepłukuje się solą fizjologiczną, co zapewnia dystrybucję całej dawki, a przy użyciu małego pojemnika infuzja powinna trwać 1 do 2 minut. CABG w przebiegu STEMI lub UA/NSTEMI: jeśli to możliwe, nie podaje się fondaparynuksu w ciągu 24 godzin przed zabiegiem i wznawia po upływie 48 godzin po zabiegu. Zakrzepica żył powierzchownych: 2,5 mg raz na dobę podskórnie. Dawka właściwa u pacjentów z ostrą, objawową, samoistną, izolowaną zakrzepicą żył powierzchownych kończyn dolnych na odcinku co najmniej 5 cm, potwierdzoną badaniem ultrasonograficznym lub innymi obiektywnymi metodami. Leczenie rozpoczyna się możliwie najwcześniej po rozpoznaniu, po wykluczeniu współistniejącej zakrzepicy żył głębokich lub zakrzepicy żył powierzchownych na odcinku mniejszym niż 3 cm od ujścia żyły podkolanowej do żyły udowej. Czas leczenia wynosi co najmniej 30 dni, nie dłużej niż 45 dni u pacjentów z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Przy zabiegach chirurgicznych lub procedurach inwazyjnych: jeśli to możliwe, nie podaje się fondaparynuksu w ciągu 24 godzin przed zabiegiem, a leczenie wznawia co najmniej 6 godzin po zabiegu, pod warunkiem uzyskania hemostazy. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (dawki lecznicze): 7,5 mg raz na dobę podskórnie u pacjentów o masie ciała ≥50 i ≤100 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg zalecana dawka wynosi 10 mg; leczenie kontynuuje się co najmniej przez 5 dni i do czasu ustalenia odpowiedniej terapii doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (INR 2 do 3). Jednoczesne leczenie doustnym antykoagulantem rozpoczyna się możliwie najwcześniej, zwykle w ciągu 72 godzin; w badaniach klinicznych średni czas podawania wynosił 7 dni, a doświadczenie dotyczące leczenia powyżej 10 dni jest ograniczone. Szczególne populacje. Podeszły wiek: nie ma konieczności modyfikacji dawki. U pacjentów ≥75 lat wymagana jest ostrożność, ponieważ czynność nerek słabnie wraz z wiekiem. Zaburzenia czynności nerek (leczenie VTE): u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wymagana jest ostrożność. Brak doświadczeń w podgrupie o dużej masie ciała (>100 kg) z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min), gdzie po początkowej dawce dobowej 10 mg można rozważyć zmniejszenie do 7,5 mg w oparciu o model farmakokinetyczny. Zaburzenia czynności wątroby: w zapobieganiu VTE oraz leczeniu UA/NSTEMI i STEMI nie ma konieczności modyfikacji dawki przy lekkim lub umiarkowanym zaburzeniu. Przy ciężkim zaburzeniu wymagana jest ostrożność, gdyż działanie leku nie było badane. W zakrzepicy żył powierzchownych stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane, ponieważ nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 17 lat ze względu na brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne, klinicznie znaczące krwawienie - ostre bakteryjne zapalenie wsierdzia - ciężkie zaburzenie czynności nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min; wg innych charakterystyk klirens kreatyniny <20 ml/min Ostrożnie: - zwiększone ryzyko krwotoku, m.in. wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia, liczba płytek <50 000/mm³, czynna żołądkowo-jelitowa choroba wrzodowa, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, krótko po zabiegu na mózgu, rdzeniu kręgowym lub okulistycznym - znieczulenie/nakłucie rdzeniowe lub zewnątrzoponowe u pacjentów po dużych zabiegach ortopedycznych, z ryzykiem krwiaka mogącego prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia, zwłaszcza przy założonym na stałe cewniku zewnątrzoponowym lub jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę - podeszły wiek, ze zwiększonym ryzykiem krwawień oraz zmniejszoną eliminacją leku wskutek słabnącej z wiekiem czynności nerek - mała masa ciała <50 kg, ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i zmniejszoną eliminacją - klirens kreatyniny <50 ml/min, ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i incydentów zakrzepowo-zatorowych, z ograniczonymi danymi poniżej 30 ml/min - ciężkie zaburzenie czynności wątroby, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia z powodu niedoboru czynników krzepnięcia - przebyta w wywiadzie trombocytopenia indukowana przez heparynę (HIT), z brakiem badań u pacjentów z HIT typu II - ograniczone doświadczenie u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie oraz brak doświadczenia w stanach wymagających trombolizy, embolektomii lub założenia filtru żyły głównej - niezalecane przed i podczas pierwotnej PCI u pacjentów ze STEMI oraz u pacjentów z UA/NSTEMI w stanie zagrożenia życia wymagających pilnej rewaskularyzacji - niezalecane jako jedyny lek przeciwzakrzepowy podczas nie-pierwotnej PCI z uwagi na zwiększone ryzyko wykrzepiania na cewniku prowadzącym - niezalecane w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg - niezalecane w leczeniu zakrzepicy żył powierzchownych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby - możliwe reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks, gdyż nasadka igły zawiera naturalny suchy kauczuk

Ryzyko wystąpienia krwawienia jest większe podczas jednoczesnego podawania fondaparynuksu i środków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. Brak istotnych interakcji farmakokinetycznych: doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna), inhibitory płytek (kwas acetylosalicylowy), NLPZ (piroksykam) i digoksyna nie wpływały na farmakokinetykę fondaparynuksu. Wzajemny brak wpływu potwierdzono w drugą stronę – fondaparynuks nie wpływał ani na INR podczas leczenia warfaryną, ani na czas krwawienia podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym lub piroksykamem, ani na farmakokinetykę digoksyny w stanie równowagi. Dawka fondaparynuksu (10 mg), stosowana w badaniach nad interakcjami, była wyższa od dawki zalecanej w obecnych wskazaniach. Kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego: na początku kontynuacji leczenia heparyną lub heparyną drobnocząsteczkową z reguły pierwsze wstrzyknięcie leku należy wykonać jeden dzień po ostatnim wstrzyknięciu fondaparynuksu. Jeśli wymagana jest kontynuacja leczenia antagonistą witaminy K, to leczenie fondaparynuksem należy prowadzić do czasu osiągnięcia docelowej wartości INR.

Najpoważniejszym i najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym są powikłania krwotoczne o różnej lokalizacji, w tym rzadko krwawienia śródczaszkowe/domózgowe i do przestrzeni zewnątrzotrzewnowej, oraz niedokrwistość. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – niedokrwistość, krwotok pooperacyjny, krwawienie z macicy i pochwy, krwioplucie, krwiomocz, krwiak, krwawienie z dziąseł, plamica, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do przestrzeni stawowej, krwawienie do oczu, siniaki; trombocytopenia, nadpłytkowość, nieprawidłowości dotyczące płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia; krwawienie zaotrzewnowe, krwawienie wątrobowe, wewnątrzczaszkowe/śródmózgowe. Zakażenia – zakażenie rany pooperacyjnej. Zaburzenia układu immunologicznego – reakcja alergiczna, w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego oraz reakcji anafilaktoidalnych/anafilaktycznych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipokaliemia, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego. Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; lęk, dezorientacja, zawroty głowy, senność. Zaburzenia naczyniowe – niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – duszność; kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit – nudności, wymioty; ból brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; bilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka rumieniowa, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, ból w klatce piersiowej, wydzielina z rany; reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn dolnych, zmęczenie, zaczerwienienie skóry, omdlenie, uderzenia gorąca, obrzęki narządów płciowych. W ostrych zespołach wieńcowych powikłania krwotoczne u pacjentów leczonych z powodu UA/NSTEMI oraz STEMI zgłaszano często. W badaniu III fazy u pacjentów z UA/NSTEMI najczęściej zgłaszanymi, nie krwotocznymi zdarzeniami niepożądanymi (zgłaszanymi u co najmniej 1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks) były: ból głowy, ból w klatce piersiowej i migotanie przedsionków. W badaniu III fazy u pacjentów ze STEMI najczęściej zgłaszanymi, nie krwotocznymi zdarzeniami niepożądanymi (zgłaszanymi u co najmniej 1% pacjentów otrzymujących fondaparynuks) były: migotanie przedsionków, gorączka, ból w klatce piersiowej, ból głowy, częstoskurcz komorowy, wymioty i niedociśnienie. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania fondaparynuksu u dzieci i młodzieży. W otwartym, jednoramiennym, retrospektywnym, nierandomizowanym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym z udziałem 366 dzieci i młodzieży z VTE leczonych fondaparynuksem duże krwawienia zgodnie z definicją ISTH wystąpiły u 7 pacjentów (1,9%): u 1 pacjenta (0,3%) wystąpiło klinicznie jawne krwawienie, u 3 pacjentów (0,8%) wystąpiło duże krwawienie, a u 3 pacjentów (0,8%) wystąpiło duże krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej. Odnotowano następujące zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu: niedokrwistość (27%), małopłytkowość (18%), reakcje alergiczne (1%) i hipokaliemia (14%).

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania fondaparynuksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach oceniające wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające. Nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – wydzielany do mleka szczurów; brak danych, czy przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane. Wchłanianie z przewodu pokarmowego u dziecka jest mało prawdopodobne. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym całkowicie i szybko wchłaniany (biodostępność 100%); po pojedynczym wstrzyknięciu dawki 2,5 mg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax = 0,34 mg/l) osiągane po 2 h, a połowa średniego Cmax po 25 min. Farmakokinetyka liniowa dla dawek 2–8 mg; stan równowagi po podawaniu raz na dobę osiągany w ciągu 3–4 dni, z 1,3-krotnym zwiększeniem Cmax i AUC. Dystrybucja: objętość dystrybucji ograniczona (7–11 l); in vitro silne i swoiste wiązanie z antytrombiną, zależne od dawki i stężenia (98,6% do 97,0% w zakresie 0,5–2 mg/l). Nie wiąże się znacząco z innymi białkami osocza, w tym z czynnikiem płytkowym 4 (PF4); nie oczekuje się interakcji polegających na wypieraniu z połączeń z białkami. Metabolizm: nie wykazano, by fondaparynuks był metabolizowany, w szczególności by powstawały aktywne metabolity. In vitro nie hamuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), więc nie wchodzi w interakcje na etapie hamowania metabolizmu za pośrednictwem CYP. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 17 h u młodych zdrowych osób i ok. 21 h u zdrowych osób w podeszłym wieku; wydalany w 64–77% przez nerki jako związek niezmieniony. Czynność nerek: zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów w podeszłym wieku wskutek słabnącej z wiekiem czynności nerek. Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) klirens osocza 1,2–1,4 razy mniejszy, a przy umiarkowanym (30–50 ml/min) średnio 2 razy mniejszy; w ciężkim zaburzeniu (<30 ml/min) klirens osocza ok. 5 razy niższy niż przy prawidłowej czynności nerek. Wyznaczony końcowy okres półtrwania wynosił 29 h przy zaburzeniu umiarkowanym i 72 h przy ciężkim; podobny model obserwuje się u leczonych z powodu DVT i PE. Przeciwwskazany w ciężkim zaburzeniu czynności nerek; przy klirensie kreatyniny 20–50 ml/min zaleca się w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podskórnie 1,5 mg raz na dobę, natomiast w niestabilnej dławicy lub zawale serca zmiana dawkowania nie jest wymagana. Czynność wątroby: przy umiarkowanym zaburzeniu (kategoria B wg Child-Pugh) całkowite Cmax i AUC zmniejszone odpowiednio o 22% i 39% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mniejsze stężenie wynika ze zmniejszonego wiązania z ATIII (której stężenie jest obniżone), co zwiększa klirens nerkowy; stężenie niezwiązanego fondaparynuksu przy lekkim i umiarkowanym zaburzeniu pozostaje niezmienione, dlatego zmiana dawkowania nie jest konieczna. Nie badano farmakokinetyki w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Masa ciała: klirens osocza zwiększa się wraz z masą ciała (9% na 10 kg). Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w podeszłym wieku oraz o masie ciała poniżej 50 kg. Płeć i rasa: brak różnic zależnych od płci po dostosowaniu dawki do masy ciała; brak różnic profilu farmakokinetycznego u osób pochodzenia azjatyckiego względem rasy kaukaskiej oraz brak różnic klirensu między pacjentami rasy czarnej i kaukaskiej poddanymi zabiegom ortopedycznym. Odwrócenie działania: nie istnieje swoiste antidotum dla fondaparynuksu; rekombinowany czynnik VIIa (eptakog alfa aktywowany) podany 2 h po iniekcji normalizował u zdrowych osób czasy krzepnięcia i generację trombiny nawet przez 6 h, co sugeruje możliwe zastosowanie w powikłaniach krwotocznych lub przy pilnym zabiegu.