Fosdenopteryna

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; kod ATC A16AX19. Terapia zastępcza substratem w niedoborze kofaktora molibdenowego (MoCD) typu A. W MoCD typu A występują mutacje w genie syntezy kofaktora molibdenowego 1 (MOCS1), prowadzące do niewystarczającej, zależnej od MOCS1A/B, syntezy substratu pośredniego cPMP. Fosdenopteryna zapewnia egzogenne źródło cPMP, przekształcanego następnie w molybdopterynę. Z molybdopteryny powstaje kofaktor molibdenowy, niezbędny do aktywacji enzymów zależnych od molibdenu, m.in. oksydazy siarczynowej (SOX) – enzymu obniżającego stężenie neurotoksycznych siarczynów.

Leczenie niedoboru kofaktora molibdenowego (MoCD) typu A.

Terapia zastępcza substratami, przeznaczona do długotrwałego, przewlekłego stosowania. Stosowana u pacjentów z potwierdzonym genetycznie lub wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A; przy rozpoznaniu wstępnym konieczne potwierdzenie badaniem genetycznym, a wobec braku potwierdzenia podawanie należy przerwać. Leczenie należy rozpocząć i nadzorować w szpitalu, pod opieką pracownika służby zdrowia doświadczonego w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu. Droga podania: wyłącznie dożylnie. Dorośli oraz dzieci i młodzież: od 1. roku życia do 18 lat oraz osoby dorosłe – 0,90 mg/kg mc. (na podstawie rzeczywistej masy ciała), podawane dożylnie raz na dobę. Dzieci poniżej 1. roku życia (wg wieku ciążowego): u pacjentów w wieku poniżej pierwszego roku życia zaleca się dostosowanie dawki w zależności od wieku ciążowego. Noworodki urodzone przedwcześnie (wiek ciążowy poniżej 37 tygodni): dawka początkowa 0,40 mg/kg mc. raz na dobę; dawka w miesiącu 1 – 0,70 mg/kg mc. raz na dobę; dawka w miesiącu 3 – 0,90 mg/kg mc. raz na dobę. Noworodki urodzone w terminie (wiek ciążowy 37 tygodni i powyżej): dawka początkowa 0,55 mg/kg mc. raz na dobę; dawka 0,75 mg/kg mc. raz na dobę; dawka 0,90 mg/kg mc. raz na dobę. Pominięta dawka: podać jak najszybciej; kolejną zaplanowaną dawkę podać po upływie co najmniej 6 godzin od podania dawki pominiętej. Sposób podania: infuzja w tempie 1,5 ml/min po rekonstytucji w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki, powolnym bezpośrednim wstrzyknięciem dożylnym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko nadwrażliwości na światło stwierdzone w badaniach in vitro oraz in vivo na zwierzętach - konieczność unikania lub ograniczenia narażenia na bezpośrednie światło słoneczne oraz sztuczne promieniowanie UV, z ochroną przeciwsłoneczną (filtry o szerokim spektrum, odzież, kapelusz, okulary) - wysypka lub objawy reakcji nadwrażliwości na światło (zaczerwienienie, pieczenie skóry, pęcherze) wymagające pilnej porady lekarskiej - ryzyko niedoboru witaminy D wskutek stosowania filtrów i odzieży chroniącej przed słońcem, uzasadniające rozważenie jej suplementacji

Nie przeprowadzono badań interakcji fosdenopteryny z innymi lekami. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych oraz zależnych od transporterów uznaje się za minimalne, a jednoczesne podawanie innych leków najpewniej nie wpływa na farmakokinetykę fosdenopteryny.

Profil bezpieczeństwa oceniano u 11 pacjentów z MoCD typu A. Najczęstszymi (>20%) działaniami niepożądanymi były powikłania związane z urządzeniem, przypisywane cewnikowi, a nie samej fosdenopterynie. Bardzo często: powikłania związane z urządzeniem – wystąpiły u ośmiu z dziesięciu leczonych co najmniej raz. Do zdarzeń zgłaszanych u więcej niż jednego pacjenta należały: przemieszczenie urządzenia oraz zakażenie miejsca wprowadzenia cewnika; wynaczynienie w miejscu wprowadzenia cewnika, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, założenie cewnika do żyły centralnej, wysięk w miejscu wprowadzenia cewnika, wyciek z urządzenia, niedrożność urządzenia, bakteriemia, posocznica oraz zakażenie układu naczyniowego. Żaden z pacjentów nie wymagał przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych.

Dane dotyczące stosowania fosdenopteryny w ciąży są ograniczone lub w ogóle ich brak. Badania na zwierzętach nad szkodliwym wpływem na reprodukcję są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy fosdenopteryna ani jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Wymaga decyzji o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu podawania, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści terapeutycznych dla matki. Płodność: nie prowadzono badań nad wpływem fosdenopteryny na płodność.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie liniowe: po podaniu dożylnym AUC i Cmax rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 300 ml/kg mc.; wiązanie z białkami osocza 6–12%. Metabolizm: głównie na drodze nieenzymatycznej degradacji do nieaktywnego produktu utleniania endogennego cPMP. Profil CYP i transporterów (in vitro): nie hamuje izoenzymów CYP2A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5 (IC50 >500 µM); nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4; nie hamuje transporterów napływu ani wychwytu. Eliminacja: całkowity klirens ok. 167–195 ml/h/kg mc.; okres półtrwania 1,2–1,7 h; klirens nerkowy stanowi ok. 40% klirensu całkowitego. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak badań w tych grupach; wpływ niewydolności nerek i wątroby na farmakokinetykę nieznany. Dzieci i młodzież: właściwości farmakokinetyczne w MoCD typu A zbliżone do obserwowanych u zdrowych dorosłych.