Foskarnet sodowy

Nienukleozydowy analog pirofosforanu, o aktywności skierowanej przeciw wirusom opryszczki. Należy do pochodnych kwasu fosfonowego (kod ATC J05AD01). Wykazuje szerokie spektrum przeciwwirusowe, hamując wszystkie znane ludzkie wirusy z grupy opryszczki: wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2, ludzki wirus opryszczki 6, wirus ospy wietrznej i półpaśca, wirus Epsteina-Barra i wirus cytomegalii oraz niektóre retrowirusy, w tym HIV, przy czym aktywność ta ujawnia się w stężeniach nieoddziałujących na wzrost komórek prawidłowych. Hamuje również wirusową polimerazę DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Mechanizm polega na hamowaniu swoistych dla wirusa polimeraz DNA i odwrotnych transkryptaz; w odróżnieniu od nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy oraz gancyklowiru, foskarnet nie wymaga wewnątrzkomórkowej przemiany do czynnego trifosforanu. Charakter działania jest wirusostatyczny – hamuje wzrost cytomegalowirusów i wirusów opryszczki, lecz nie eliminuje ich. W warunkach in vitro dla klinicznych izolatów stężenie 50% odwracalnej inhibicji replikacji wirusa cytomegalii (IC50) wynosiło średnio 270 μmol/l, a dla HSV-1 i HSV-2 wartości IC50 mieściły się w zakresie od 10 μmol/l do 130 μmol/l. Dla inhibicji wzrostu prawidłowych komórek człowieka IC50 wynosi 1000 μmol/l.

Wyłącznie u chorych z AIDS. Stosowany wyłącznie u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Zakażenia CMV: zagrażająca życiu lub wzrokowi choroba wywołana przez wirus cytomegalii (CMV); leczenie tylko w przypadku wykrycia wirusa cytomegalii. Zakażenia HSV: ostre zakażenia śluzówkowo-skórne wywołane przez wirusy opryszczki pospolitej (HSV) oporne na acyklowir, gdy brak medycznie akceptowalnych alternatyw terapeutycznych – wymagane ścisłe wskazanie ze względu na profil ryzyka. W razie nawrotu konieczne sprawdzenie oporności na acyklowir.

Podanie dożylne; nie należy podawać w postaci krótkotrwałego wstrzyknięcia dożylnego. Przy wlewie do żył centralnych rozcieńczanie nie jest konieczne; przy wlewie do żyły obwodowej roztwór należy rozcieńczyć przed użyciem. Zakażenie CMV – dorośli. Terapia indukcyjna: 60 mg/kg mc. 3 razy na dobę co 8 godz. lub 90 mg/kg mc. dwa razy na dobę co 12 godzin. Czas wlewu przy dawce 60 mg/kg mc. nie krótszy niż 1 godz., przy 90 mg/kg mc. nie krótszy niż 2 godz. Terapia podtrzymująca: w celu zapobiegania nawrotom zakażenia CMV 90–120 mg/kg mc. raz na dobę we wlewie trwającym 2 godz. Rozpoczyna się od 90 mg/kg mc., z możliwością zwiększenia do 120 mg/kg mc., gdy zapalenie siatkówki postępuje, a leczenie jest dobrze tolerowane. Przy progresji zapalenia siatkówki w trakcie leczenia podtrzymującego można powtórzyć schemat indukcyjny, a po ustabilizowaniu stanu ponownie wdrożyć terapię podtrzymującą. Czas leczenia CMV: terapia indukcyjna zależnie od odpowiedzi klinicznej trwa zwykle około 2 do 3 tygodni. Następnie przechodzi się do terapii podtrzymującej, trwającej co najmniej 6 miesięcy, a nawet dożywotnio. Zakażenie wirusem opryszczki pospolitej oporne na acyklowir – dorośli: 40 mg/kg mc. 3 razy na dobę co 8 godz. Czas wlewu nie krótszy niż 1 godz. Leczenie prowadzi się aż do całkowitej remisji zmian (całkowita reepitelializacja). Zwykle przez 2 do 3 tygodni. Brak efektu po 1 tygodniu wymaga krytycznej oceny stosunku korzyści do ryzyka. W razie nawrotu konieczna ocena oporności. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku: z uwagi na wydalanie nerkowe należy uwzględnić możliwe upośledzenie czynności nerek mimo prawidłowego stężenia kreatyniny w surowicy; czynność nerek ocenia się przez obliczenie klirensu kreatyniny. Obowiązują takie same modyfikacje dawki jak w zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek: dawkę dostosowuje się do klirensu kreatyniny; czynność nerek monitoruje się na początku i regularnie w trakcie leczenia, a dawkę odpowiednio przelicza. W indukcji CMV modyfikacje dawki wg klirensu kreatyniny dla schematów 90 mg/kg mc. (czas wlewu min. 2 godz.) oraz 60 mg/kg mc. (czas wlewu min. 1 godz.), a także dla schematów podtrzymujących 90 mg/kg mc. i 120 mg/kg mc. (czas wlewu min. 2 godz.), z redukcją dawki i wydłużeniem odstępów wraz ze spadkiem klirensu. W zakażeniu opryszczkowym: dawkowanie dostosowuje się na podstawie klirensu kreatyniny, z redukcją dawki (40 mg/kg mc.) i wydłużeniem odstępu – co 8 lub co 12 godz. w zależności od klirensu kreatyniny. Nawodnienie: toksyczny wpływ na nerki można zmniejszyć przez przyjmowanie odpowiednich ilości płynów. Przed pierwszym podaniem wytwarza się odpowiednią diurezę, podając 0,5–1,0 l 0,9% roztworu chlorku sodu, a następnie przy każdym wlewie kolejne 0,5–1,0 l 0,9% roztworu chlorku sodu. U pacjentów dobrze przestrzegających zaleceń płyny można podawać doustnie; jawny klinicznie niedobór płynów należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek - jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych, zwłaszcza u pacjentów z chorobą nerek - ryzyko ostrej hipokalcemii wskutek chelatowania jonów wapnia, zależne od szybkości wlewu - zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza wapnia i magnezu, wymagające oceny i korekcji przed leczeniem i w jego trakcie - stwierdzone wydłużenie odstępu QTc i inne zaburzenia przewodzenia serca, z ryzykiem arytmii komorowych i torsade de pointes - istotne zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia) zwiększające ryzyko arytmii komorowych - bradykardia - choroby serca, w tym zastoinowa niewydolność serca - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - stosowanie u dzieci, ze względu na odkładanie się w zębach, kościach i chrząstkach (nasilone u młodszych osobników w badaniach na zwierzętach) oraz brak danych o wpływie na rozwój szkieletu - skłonność do napadów drgawkowych związanych ze zmianami stężeń minerałów i elektrolitów w osoczu, z opisywanymi przypadkami stanu padaczkowego - stany, w których obciążenie solą fizjologiczną nie jest tolerowane, np. kardiomiopatia - dieta niskosodowa, ze względu na wysoką zawartość sodu

Leki nefrotoksyczne: upośledzenie czynności nerek może nasilać się addycyjnie w skojarzeniu z innymi lekami nefrotoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy, amfoterycyna B, cyklosporyna A, acyklowir, metotreksat i takrolimus. Leki wpływające na stężenie wapnia: z uwagi na zdolność obniżania stężenia jonów wapnia w surowicy zaleca się szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substancji wpływających na kalcemię, takich jak pentamidyna podawana dożylnie. W trakcie jednoczesnego leczenia z pentamidyną dożylną obserwowano zaburzenia czynności nerek i objawową hipokalcemię (objawy Trousseau i Chvostka). Inhibitory proteazy: nieprawidłową czynność nerek zgłaszano przy stosowaniu w skojarzeniu z rytonawirem i (lub) sakwinawirem. Leki wydłużające QT: ze względu na możliwe zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes należy unikać jednoczesnego stosowania leków wydłużających QT, zwłaszcza klasy IA (np. chinidyna) i III (np. amiodaron, sotalol), leków przeciwarytmicznych oraz neuroleptyków; w razie równoczesnego podawania konieczne uważne monitorowanie czynności serca. Brak interakcji: nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych z zydowudyną, gancyklowirem, didanozyną, zalcytabiną ani probenecydem.

Najpoważniejszym i częstym działaniem niepożądanym jest upośledzenie czynności nerek, które może mieć ciężki przebieg; nefrotoksyczność jest najpoważniejszym częstym działaniem foskarnetu. Klinicznie istotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy dotyczy ok. 30% pacjentów, a częstość nefrotoksyczności rośnie wraz z dawką i czasem terapii; opisywano ostrą niewydolność nerek. Notowano też moczówkę prostą nerkopochodną oraz kwasicę kanalikową nerkową. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często – zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek, bolesne oddawanie moczu, wielomocz, białkomocz; niezbyt często – choroba kanalików nerkowych, kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy; z częstością nieznaną – ból nerek, kwasica kanalików nerkowych, martwica kanalików nerkowych, ostra martwica kanalików nerkowych, nefropatia krystaliczna, krwiomocz. Zaburzenia hematologiczne: bardzo często granulocytopenia i niedokrwistość; często leukopenia, trombocytopenia, neutropenia; niezbyt często pancytopenia. Zaburzenia metabolizmu i elektrolitowe: bardzo często – zmniejszony apetyt, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; często – hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, hiperkalcemia, odwodnienie; z częstością nieznaną – hipernatremia. Foskarnet chelatuje dwuwartościowe jony metali i może wywoływać ostry spadek stężenia zjonizowanego wapnia w osoczu, niekoniecznie widoczny w oznaczeniach wapnia całkowitego; spadek jest proporcjonalny do szybkości wlewu. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy, ból głowy, parestezje; często – nieprawidłowa koordynacja, drgawki, niedoczulica, mimowolne skurcze mięśni, neuropatia obwodowa, drżenie; z częstością nieznaną – encefalopatia. Drgawki mogą wystąpić nawet u 10% pacjentów z AIDS otrzymujących foskarnet; do czynników sprzyjających należą współistniejąca patologia OUN oraz zaburzenia elektrolitowe związane z foskarnetem. Zaburzenia psychiczne: często – agresja, lęk, pobudzenie, stan dezorientacji, depresja, nerwowość. Zaburzenia serca i naczyniowe: często – kołatanie serca, tachykardia; z częstością nieznaną – wydłużenie odstępu QT w EKG, arytmia komorowa, torsade de pointes. Często występują nadciśnienie, niedociśnienie oraz zakrzepowe zapalenie żył; zakrzepowe zapalenie żył obwodowych obserwowano po infuzji nierozcieńczonego roztworu. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – biegunka, nudności, wymioty; często – ból brzucha, zaparcia, niestrawność, zapalenie trzustki, krwawienie z przewodu pokarmowego; z częstością nieznaną – wrzód przełyku. Zaburzenia wątroby: często – zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka; często świąd; niezbyt często pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; z częstością nieznaną rumień wielopostaciowy, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona. Zgłaszano wykwity pęcherzykowe, w tym rumień wielopostaciowy, toksyczną martwicę naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, przy czym w większości przypadków przyjmowano inne leki związane z tymi reakcjami. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – bóle mięśni; z częstością nieznaną – osłabienie mięśni, miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza. Zaburzenia układu immunologicznego: często – nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia endokrynologiczne: z częstością nieznaną – moczówka prosta. Zaburzenia układu rozrodczego: często – dyskomfort i owrzodzenie narządów płciowych. Foskarnet wydalany w dużych stężeniach z moczem może powodować znaczne podrażnienie i owrzodzenie okolicy narządów płciowych, zwłaszcza po długotrwałej terapii. Zdarzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często – astenia, zmęczenie, gorączka; często – złe samopoczucie, obrzęk, ból w klatce piersiowej, ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia; z częstością nieznaną – wynaczynienie. Zgłaszano przemijający ból w klatce piersiowej jako część reakcji na wlew. Podanie dożylne może powodować zapalenie żył w miejscu iniekcji. Badania diagnostyczne: bardzo często – zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszone stężenie hemoglobiny; często – zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nieprawidłowy elektrokardiogram, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej oraz lipazy; niezbyt często – zwiększenie aktywności amylazy i fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są nieobecne lub ograniczone, a badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające; nie zaleca się stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie terapii i do 6 miesięcy po jej zakończeniu. W zakresie płodności brak dostępnych danych; w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność. Laktacja: przeciwwskazany – brak wystarczających informacji o przenikaniu do mleka ludzkiego. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wykazały przenikanie do mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; jednak z uwagi na samą chorobę oraz możliwe działania niepożądane – w tym zawroty głowy i drgawki – sprawność w prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn może być zaburzona.

Nie podlega metabolizmowi. Sześciowodna sól sodowa foskarnetu nie jest metabolizowana. Eliminacja niemal wyłącznie nerkowa. Wydalany wyłącznie przez nerki na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego; klirens nerkowy na poziomie ok. 150 mL/min. Okres półtrwania: w osoczu przy prawidłowej czynności nerek wynosi od 2 do 4 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 1 do 8 dni, co jest prawdopodobnie spowodowane powolnym uwalnianiem z kości. Do ok. 20% skumulowanej dawki dożylnej może zostać odłożone w kościach 7 dni po zakończeniu wlewu. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,4–0,6 l/kg mc., a stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 10–70% stężenia w osoczu. Przenika przez barierę krew–mózg w zmiennym stopniu. Wiązanie z białkami osocza wynosi poniżej 20%. Wchłanianie/stan stacjonarny: przy ciągłej infuzji dożylnej 16 g/24 godz. (0,13–0,19 mg/kg mc./min) stężenia w osoczu wynoszą 75–265 μmol/l; stan stacjonarny osiągany po ok. 2 dniach. Usuwanie w dializie: eliminacja może być zwiększona przez hemodializę. Dostosowanie w niewydolności nerek: stosowany ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek, a dawki należy zmniejszać przy podwyższonym stężeniu kreatyniny w surowicy. Dawki dożylne wymagają redukcji w zależności od klirensu kreatyniny (CC). Dla leczenia zapalenia siatkówki wywołanego CMV, dawki co 8 godz.: CC >1,6 mL/kg/min – 60 mg/kg; 1,6–1,4 – 55 mg/kg; 1,4–1,2 – 49 mg/kg; 1,2–1,0 – 42 mg/kg; 1,0–0,8 – 35 mg/kg; 0,8–0,6 – 28 mg/kg; 0,6–0,4 – 21 mg/kg; CC <0,4 mL/kg/min – stosowanie niezalecane. Dla zakażeń HSV opornych na acyklowir, dawki co 8 godz.: CC >1,6 mL/kg/min – 40 mg/kg; 1,6–1,4 – 37 mg/kg; 1,4–1,2 – 33 mg/kg; 1,2–1,0 – 28 mg/kg; 1,0–0,8 – 24 mg/kg; 0,8–0,6 – 19 mg/kg; 0,6–0,4 – 14 mg/kg; CC <0,4 mL/kg/min – stosowanie niezalecane. Monitorowanie: stężenie kreatyniny w surowicy oznaczać co drugi dzień przez cały okres leczenia indukcyjnego; w terapii podtrzymującej monitorowanie może być cotygodniowe. W trakcie terapii utrzymywać odpowiednie nawodnienie, aby zapobiec toksyczności nerkowej.