Fostamatynib

Lek przeciwkrwotoczny, inny lek hemostatyczny działający ogólnie; kod ATC B02BX09. Działa poprzez główny metabolit R406, będący inhibitorem kinazy tyrozynowej hamującym aktywność kinazy tyrozynowej śledzionowej (SYK). R406 hamuje przekazywanie sygnału w receptorach limfocytów B oraz w aktywujących receptorach Fc, kluczowych dla odpowiedzi komórkowej zależnej od przeciwciał. W efekcie metabolit R406 ogranicza zależne od przeciwciał niszczenie płytek krwi.

Przewlekła pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne leki.

Leczenie doustne; dawkowanie indywidualizowane w zależności od liczby płytek krwi. Stosowany w najmniejszej dawce umożliwiającej uzyskanie i utrzymanie liczby płytek co najmniej 50 000/µl, korygowanej w zależności od liczby płytek uzyskanej w odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Dorośli: dawka początkowa 100 mg dwa razy na dobę. Po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę w zależności od liczby płytek i tolerancji. Maksymalna dawka dobowa 300 mg. Przerwanie leczenia: należy przerwać po 12 tygodniach, jeśli liczba płytek nie zwiększy się do poziomu wystarczającego do uniknięcia znaczącego klinicznie krwawienia. Monitorowanie: przez cały czas leczenia regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze oraz wykonywać badania hematologiczne i badania czynności wątroby. Redukcja dawki (kolejne stopnie): 300→200→150→100 mg/dobę; przy dawkowaniu raz na dobę dawkę przyjmuje się rano, a jeśli konieczne jest zmniejszenie poniżej 100 mg/dobę, leczenie należy zakończyć. Modyfikacja przy działaniach niepożądanych: Nadciśnienie – stadium 1 (ciśnienie skurczowe 130–139 lub rozkurczowe 80–89 mmHg): rozpocząć lub zwiększyć dawkę leku przeciwnadciśnieniowego u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym; jeśli po 8 tygodniach nie uzyskano docelowego ciśnienia, zmniejszyć dawkę do następnej niższej dawki dobowej. Stadium 2 (skurczowe co najmniej 140 lub rozkurczowe co najmniej 90 mmHg): rozpocząć lub zwiększyć terapię przeciwnadciśnieniową; jeśli ponad 8 tygodni utrzymuje się ciśnienie 140/90 mmHg lub wyższe, zmniejszyć dawkę; jeśli mimo intensywnej terapii utrzymuje się 160/100 mmHg lub wyższe przez ponad 4 tygodnie, przerwać lub zakończyć podawanie. Przełom nadciśnieniowy (skurczowe ponad 180 i/lub rozkurczowe ponad 120 mmHg): przerwać lub zakończyć podawanie i zintensyfikować terapię przeciwnadciśnieniową; po powrocie ciśnienia poniżej wartości docelowej wznowić w tej samej dawce dobowej, a przy ponownym wzroście do 160/100 mmHg lub wyższego przez ponad 4 tygodnie mimo terapii – zakończyć. Hepatotoksyczność – przy AST/ALT 3× GGN lub wyższej (bilirubina całkowita poniżej 2× GGN): przerwać podawanie, powtarzać badania czynności wątroby co 72 h do obniżenia ALT/AST poniżej 1,5× GGN i bilirubiny poniżej 2× GGN, wznowić w następnej mniejszej dawce dobowej. Przy AST/ALT 5× GGN lub wyższej (bilirubina poniżej 2× GGN): przerwać; jeśli aktywność się zmniejsza, po jej obniżeniu wznowić w niższej dawce, a jeśli aktywność co najmniej 5× GGN utrzymuje się 2 tygodnie lub dłużej – zakończyć. Przy AST/ALT 3× GGN lub wyższej i bilirubinie powyżej 2× GGN – zakończyć podawanie. Izolowany wzrost bilirubiny niesprzężonej (pośredniej) bez innych nieprawidłowości – kontynuować z częstą kontrolą, ponieważ może wynikać z zahamowania UGT1A1. Biegunka – wcześnie zastosować leczenie wspomagające; przy nasileniu co najmniej do stopnia 3 czasowo przerwać, a po zmniejszeniu do stopnia 1 wznowić w następnej mniejszej dawce dobowej. Neutropenia – przy zmniejszeniu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC poniżej 1,0 x 109/l) utrzymującym się po 72 h czasowo przerwać do ustąpienia (ANC powyżej 1,5 x 109/l), następnie wznowić w następnej mniejszej dawce dobowej. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie stosować w ciężkich zaburzeniach; w łagodnych i umiarkowanych monitorować czynność wątroby, z możliwą korektą dawkowania wg liczby płytek i tolerancji. Podeszły wiek: bez modyfikacji dawki. Nie stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na obserwowane w badaniach nieklinicznych niepożądane działanie na kości w okresie aktywnego wzrostu. Sposób podania: tabletki połykać w całości dwa razy na dobę, podczas posiłku lub niezależnie od posiłków; w razie niestrawności w czasie posiłku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża Ostrożnie: - u pacjentów z wcześniej stwierdzonym nadciśnieniem tętniczym, u których działanie hipertensyjne może być silniej wyrażone - u pacjentów z polimorfizmem genu UGT1A1, np. z zespołem Gilberta, u których wzrasta ryzyko hiperbilirubinemii - w neutropenii, która zwiększa podatność na zakażenia - przy współistniejących zakażeniach, w tym zapaleniu płuc i zakażeniach dróg oddechowych - u pacjentów z osteoporozą, po złamaniach kości oraz u młodych osób dorosłych bez zrośnięcia nasad kości, ze względu na możliwy wpływ na przebudowę i tworzenie kości

Induktory CYP3A4: silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na R406, co może osłabiać skuteczność – jednoczesne stosowanie niezalecane; ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 8 dni) z pojedynczą dawką 150 mg obniżała AUC R406 o 75%, a Cmax o 59%. Inhibitory CYP3A4: silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na R406 (główny czynny metabolit), co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Wskazana obserwacja pod kątem toksyczności, która może wymagać zmniejszenia dawki; zasadne dwukrotne zmniejszenie częstości dawkowania (ze 150 mg dwa razy na dobę do 150 mg raz na dobę lub ze 100 mg dwa razy na dobę do 100 mg raz na dobę). Powrót do dawki sprzed skojarzenia rozważa się 2 do 3 dni po zakończeniu podawania inhibitora. Przy krótkotrwałym podaniu silnego inhibitora (np. lek przeciwgrzybiczy lub przeciwbakteryjny) zmniejszenie dawki uzasadnione od chwili rozpoczęcia leczenia dodatkowego. Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia) z pojedynczą dawką 80 mg zwiększał AUC R406 o 102%, a Cmax o 37%. Inne silne inhibitory: boceprewir, kobicystat, koniwaptan, danoprewir i rytonawir, elwitegrawir i rytonawir, sok grejpfrutowy, indynawir i rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir i rytonawir, paritaprewir i rytonawir oraz (ombitaswir i/lub dasabuwir), posakonazol, rytonawir, sakwinawir i rytonawir, telaprewir, tipranawir i rytonawir, troleandomycyna, worykonazol, klarytromycyna, diltiazem, idelalizyb, nefazodon, nelfinawir; umiarkowany inhibitor werapamil (80 mg trzy razy na dobę przez 4 dni) z pojedynczą dawką 150 mg zwiększał AUC R406 o 39%, a Cmax o 6%. Substraty CYP3A4: możliwy wzrost ekspozycji ustrojowej na niektóre substraty CYP3A4 – wskazana obserwacja pod kątem toksyczności, która może wymagać zmniejszenia dawki. Symwastatyna (jednorazowo 40 mg) przy dawkowaniu 100 mg dwa razy na dobę: wzrost AUC symwastatyny o 64% i Cmax o 113% oraz AUC kwasu symwastatynowego o 66% i Cmax o 83%. Midazolam (jednorazowo 7,5 mg): wzrost AUC o 23% i Cmax o 9%. Złożona hormonalna antykoncepcja z etynyloestradiolem 0,03 mg: wzrost AUC o 28% i Cmax o 34%. Substraty P-gp i BCRP: możliwy wzrost stężenia substratów P-gp (np. digoksyny) i substratów BCRP (np. rosuwastatyny). Konieczne monitorowanie toksyczności i ewentualne zmniejszenie dawki; dla rosuwastatyny należy rozważyć zamianę na inny lek, a dla digoksyny może być potrzebne dodatkowe monitorowanie działania terapeutycznego. Rosuwastatyna (jednorazowo 20 mg): wzrost AUC o 95% i Cmax o 88%; digoksyna (0,25 mg raz na dobę): wzrost AUC o 37% i Cmax o 70%. Substraty CYP2C8: brak wpływu na ekspozycję – modyfikacja dawki substratu CYP2C8 nie jest konieczna; pioglitazon (jednorazowo 30 mg): wzrost AUC o 18% i spadek Cmax o 17%, a AUC i Cmax hydroksymetabolitu spadek odpowiednio o 10% i 9%. Substraty UGT1A1: R406 hamuje UGT1A1, co może zwiększać stężenie bilirubiny niesprzężonej bez innych odchyleń w próbach wątrobowych – wskazana obserwacja toksyczności leków metabolizowanych w znacznym stopniu przez UGT1A1. Wpływ na inne UDP-glukuronylotransferazy nieokreślony, przez co ryzyko interakcji przy jednoczesnym podaniu acetaminofenu pozostaje nieokreślone. Leki przeciwzakrzepowe: zahamowanie SYK może wpływać na agregację płytek, dlatego przy stosowaniu leków przeciwzakrzepowych o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak warfaryna, należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe (np. INR). Leki podwyższające pH żołądka: ranitydyna 150 mg (antagonista receptora H2) nie wpływała istotnie klinicznie na ekspozycję na R406. Brak danych: nie badano skojarzeń z inhibitorem JAK, agonistami receptora trombopoetyny (TPO-RA), rytuksymabem ani innymi lekami immunomodulującymi.

Ciężkie działania niepożądane: gorączka neutropeniczna, biegunka, zapalenie płuc oraz przełom nadciśnieniowy – każde u 1% leczonych; duszność i nadciśnienie tętnicze (po 2%) oraz neutropenia, bóle stawów, ból w klatce piersiowej, biegunka, zawroty głowy, kamica nerkowa, ból kończyny, ból zęba, omdlenie i niedotlenienie (po 1%). Najczęstsze: nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe zmiany w badaniach czynności wątroby, biegunka, neutropenia i zakażenia. Bardzo często: zawroty głowy; nadciśnienie tętnicze; biegunka, nudności, częste wypróżnienia; zwiększenie aktywności ALT i AST, wzrost ciśnienia krwi, nieprawidłowe i podwyższone ciśnienie rozkurczowe, podwyższone ciśnienie skurczowe, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Często: zakażenie górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych; neutropenia, gorączka neutropeniczna; zaburzenia smaku, bóle głowy; ból w nadbrzuszu, ból brzucha; wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista; ból w klatce piersiowej, zmęczenie, choroba grypopodobna; zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. Niezbyt często: zapalenie płuc; przełom nadciśnieniowy. Nadciśnienie tętnicze: we wczesnych badaniach u osób zdrowych wzrost ciśnienia był zależny od dawki, odwracalny w ciągu kilku dni po zakończeniu podawania. Działania związane z nadciśnieniem zgłaszano u 27,5% leczonych (vs 12,5% placebo), przeważnie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym; ciężkie nadciśnienie u 2 pacjentów. Przełomy nadciśnieniowe jako ciężkie działanie niepożądane u 1 (1%) pacjenta. U ok. 20% konieczna była co najmniej 1 interwencja: zwiększenie dawek leków przeciwnadciśnieniowych i (lub) włączenie nowego leku przeciwnadciśnieniowego. Hepatotoksyczność: w badaniach fazy 1 u zdrowych ochotników łagodne lub umiarkowane zwiększenie ALT i AST, częstsze przy większych dawkach (250 mg doustnie dwa razy na dobę), zawsze niewielkie i odwracalne. Wzrost ALT u 11% i wzrost AST u 9% leczonych, we wszystkich przypadkach o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Maksymalny wzrost ALT/AST powyżej 3 x GGN u 9% leczonych, a >10 x GGN u 1 pacjenta. Powrót do wartości wyjściowych w ciągu 2–4 tygodni po modyfikacji dawki; mediana czasu do podwyższenia aminotransferaz 58 dni, mediana czasu trwania incydentu 14,5 dnia. Biegunka: dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza biegunka niezakaźna, uważane za zdecydowanie związane z leczeniem. Biegunka niezakaźna u 31% leczonych, najczęściej o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Ciężką biegunkę zgłoszono u 1% leczonych. U ok. 25% biegunka niezakaźna wystąpiła w pierwszych 12 tygodniach terapii; mediana czasu do wystąpienia umiarkowanie ciężkiej lub ciężkiej biegunki 57 dni, mediana czasu trwania ok. 15 dni. Neutropenia: po większych dawkach (do 300 mg 2 razy na dobę) istotne zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, szybko powracające do normy po zakończeniu leczenia, wskazujące raczej na efekt kompartmentowy niż wpływ na komórki prekursorowe. Działania związane z neutropenią u 7% leczonych, przeważnie bez towarzyszącego zakażenia, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Ciężką neutropenię u 2 pacjentów, w tym 1 przypadek gorączki neutropenicznej przypisany nieznanemu zakażeniu. Pacjenci w podeszłym wieku: częstość działań niepożądanych na ogół większa u osób starszych; u chorych ≥65 lat ciężkie reakcje niepożądane u 21% i rezygnacja z leczenia u 18%, wobec 9% i 7% u chorych <65 lat; nadciśnienie u ≥65 lat u 39% leczonych vs 23% u <65 lat.

Przeciwwskazany w ciąży. Na podstawie danych z badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania stwierdzono możliwe działanie szkodliwe na płód; ciąże stwierdzone w badaniach klinicznych kończyły się urodzeniem zdrowych noworodków, ale również obumarciem płodu, poronieniami samoistnymi i poronieniami. Zajście w ciążę podczas terapii wymaga zakończenia leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i co najmniej przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt; karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych u ludzi; na podstawie zmniejszenia odsetka ciąż w badaniach na zwierzętach ustalono możliwy wpływ na płodność u kobiet. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność osobników płci męskiej, a wobec braku dowodów działania mutagennego lub klastogennego nie ma obaw o wady wrodzone przekazywane przez mężczyzn.

Nie przewiduje się istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zawrotów głowy należy powstrzymać się od kierowania pojazdami i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym prolek fostamatinib jest szybko przekształcany w aktywny metabolit R406, przypuszczalnie przez enzymy w jelicie. Średnia bezwzględna biodostępność R406 wynosi 55%, z dużą zmiennością (30–85%). Mediana T max R406 ok. 1,5 h (1–4 h). Stężenie samego fostamatinibu w osoczu nieistotne. Dystrybucja: fostamatinib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (98,3%) i odwracalnie dystrybuuje do krwinek. Średnia objętość dystrybucji R406 w stanie równowagi ok. 256 l. Metabolizm: fostamatinib jest metabolizowany w jelicie przez fosfatazę zasadową do głównego aktywnego metabolitu R406. Dalej R406 jest metabolizowany w znacznym stopniu, głównie przez utlenianie z udziałem CYP3A4 oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym przez UGT1A9. R406 stanowi przeważającą cząsteczkę aktywną w krążeniu, a ekspozycja na jego metabolity jest minimalna. Eliminacja: okres półtrwania R406 w końcowej fazie eliminacji ok. 15 h. ok. 20% dawki wykrywa się w moczu, głównie jako N-glukuronid R406, przy niewielkim wydalaniu nerkowym postaci macierzystej, a ok. 80% w kale, na ogół jako 2 główne metabolity R406. Liniowość: farmakokinetyka R406 jest liniowa, a ekspozycja w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 200 mg 2 ×/dobę. R406 kumuluje się ok. 2–3-krotnie przy dawkach 100–160 mg 2 ×/dobę. Pokarm: posiłek wysokokaloryczny i bogatotłuszczowy zwiększa AUC R406 o 23%, a C max o 15%, co pozwala na podawanie niezależnie od posiłków. Szczególne grupy: wiek, płeć, rasa ani pochodzenie etniczne nie wpływają na farmakokinetykę fostamatinibu. Farmakokinetyka pozostaje niezmieniona w zaburzeniach czynności nerek (CLcr 30 do <50 ml/min oraz schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii) oraz w zaburzeniach czynności wątroby klasy A, B i C wg Child-Pugh.