Frukwintynib

Inhibitor kinaz tyrozynowych receptorów VEGFR; selektywnie hamuje kinazy tyrozynowe VEGFR-1, -2 i -3, a działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza. Elektrofizjologia serca: w zalecanej dawce nie obserwowano wydłużenia skorygowanego odstępu QT (> 10 ms). Analiza zależności QT od stężenia nie wykazała związku między stężeniem w osoczu a zmianami odstępu QTc względem wartości wyjściowej.

Przerzutowy rak jelita grubego u dorosłych – w monoterapii, u pacjentów wcześniej leczonych dostępnymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i anty-EGFR, lub u których podczas leczenia triflurydyną/tipiracylem lub regorafenibem wystąpiła progresja choroby albo nietolerancja tego leczenia.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Zalecana dawka wynosi 5 mg raz na dobę, przyjmowana w przybliżeniu o tej samej porze codziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy – pełny cykl trwa 28 dni. Leczenie kontynuuje się do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Postać doustna. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i połyka się je w całości; nie należy ich żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ potencjalny wpływ takich ingerencji jest nieznany. Pominięcie dawki/wymioty: jeśli od pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, przyjmuje się ją, a następną zgodnie z planem; jeśli minęło więcej niż 12 godzin, dawkę pomija się, a następną przyjmuje o zaplanowanej porze. W razie wymiotów po przyjęciu dawki nie powtarza się jej tego samego dnia, a stosowanie wznawia się następnego dnia. Modyfikacja dawki: dostosowuje się ją w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Zmniejszanie: pierwsze zmniejszenie do 4 mg raz na dobę; drugie zmniejszenie do 3 mg raz na dobę. Stosowanie należy trwale przerwać u pacjentów nietolerujących dawki 3 mg przyjmowanej raz na dobę. Modyfikacje wg działań niepożądanych (ocena wg NCI CTCAE v5): Nadciśnienie: w stopniu 3. utrzymującym się mimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego – wstrzymać; po poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego wznowić w zmniejszonej dawce; przy utrzymywaniu się stopnia 3. na dawce 3 mg na dobę – trwale przerwać. W stopniu 4. – trwale przerwać. Zdarzenia krwotoczne: w stopniu 2. wstrzymać do całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawy do stopnia 1., następnie wznowić w zmniejszonej dawce; przy utrzymywaniu się stopnia 2. na dawce 3 mg na dobę – trwale przerwać. W stopniu ≥3. – trwale przerwać. Białkomocz: przy ≥2 g/24 h wstrzymać do ustąpienia lub zmniejszenia białkomoczu, potem wznowić w zmniejszonej dawce; przy utrzymywaniu się ≥2 g/24 h na dawce 3 mg – trwale przerwać; w przypadku zespołu nerczycowego – trwale przerwać. Nieprawidłowości czynności wątroby: w stopniu 2. lub 3. wstrzymać do powrotu do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, potem wznowić w zmniejszonej dawce; przy utrzymywaniu się stopnia 2. lub 3. na dawce 3 mg – trwale przerwać. Przy wzroście ALT lub AST ≥ stopnia 2. (>3× GGN) z jednoczesnym podwyższeniem bilirubiny całkowitej >2× GGN bez cholestazy oraz przy nieprawidłowościach stopnia 4. – trwale przerwać. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES): w stopniu 2. – leczenie wspomagające, wstrzymanie do poprawy do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego i wznowienie na tym samym poziomie dawki. W stopniu 3. – leczenie wspomagające, wstrzymanie do poprawy do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego i wznowienie w zmniejszonej dawce; przy utrzymywaniu się stopnia 3. na dawce 3 mg na dobę – trwale przerwać. Inne działania niepożądane: w stopniu 3. wstrzymać do poprawy do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, potem wznowić w zmniejszonej dawce; przy utrzymywaniu się stopnia 3. na dawce 3 mg – trwale przerwać. W stopniu 4. – przerwać; rozważyć wznowienie w zmniejszonej dawce, jeśli toksyczność ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści przeważą nad zagrożeniami. Szczególne grupy: u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane. Stosowanie nie jest zalecane w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, ponieważ nie było badane w tej populacji. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych dostosowanie dawki nie jest konieczne. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu rak jelita grubego z przerzutami.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - wcześniej rozpoznane nadciśnienie, wymagające monitorowania i kontroli przed rozpoczęciem leczenia - nadciśnienie niepoddające się kontroli terapią przeciwnadciśnieniową lub przełom nadciśnieniowy – konieczne trwałe przerwanie - zwiększone ryzyko krwawienia, w tym u przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne zwiększające ryzyko krwawienia - ciężkie krwawienie wymagające natychmiastowej interwencji – konieczne trwałe przerwanie - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (w tym zakończonej zgonem) – konieczne trwałe przerwanie po jej wystąpieniu - białkomocz ≥ 2 g/24 h oraz rozwój zespołu nerczycowego, w którym konieczne jest trwałe przerwanie - okres okołooperacyjny – odstawienie na co najmniej 2 tygodnie przed operacją i nie wcześniej niż 2 tygodnie po niej, przy prawidłowym gojeniu - zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 12 miesięcy – unikać rozpoczynania leczenia - podejrzenie zakrzepicy tętniczej – konieczne natychmiastowe przerwanie - zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) z bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zaburzeniami widzenia – zaleca się przerwanie leczenia - zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, przy reakcjach skórnych stopnia ≥ 2 wymagający modyfikacji dawkowania

Wpływ innych leków na frukwintynib: silny induktor CYP3A ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejsza AUCinf frukwintynibu o 65% i Cmax o 12%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A. Silny inhibitor CYP3A itrakonazol (200 mg dwa razy na dobę) nie powoduje istotnych klinicznie zmian AUC i Cmax frukwintynibu – przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leki obniżające kwaśność żołądka: inhibitor pompy protonowej rabeprazol (40 mg raz na dobę) nie zmienia istotnie klinicznie AUC frukwintynibu – przy jednoczesnym stosowaniu z lekami obniżającymi poziom kwasu żołądkowego dostosowanie dawki nie jest potrzebne. Wpływ frukwintynibu na inne leki: wobec substratów glikoproteiny P – skojarzenie z dabigatranem (150 mg, substrat P-gp) obniża AUC dabigatranu o 9%. Dostosowanie dawki substratów P-gp nie jest zalecane. Wobec substratów BCRP – skojarzenie z rozuwastatyną (10 mg, substrat BCRP) obniża AUC rozuwastatyny o 19%. Dostosowanie dawki substratów BCRP nie jest zalecane.

Najczęstsze: nadciśnienie, anoreksja, białkomocz, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES), niedoczynność tarczycy, dysfonia, biegunka i astenia. W stopniu ≥3. dominują nadciśnienie i PPES. Najczęstsze poważne działania: krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie płuc, nadciśnienie i perforacja przewodu pokarmowego. Bardzo często: małopłytkowość; niedoczynność tarczycy; anoreksja; nadciśnienie; dysfonia; biegunka, zapalenie jamy ustnej; podwyższenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej i podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból stawów; białkomocz; astenia, zmęczenie. Często: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia bakteryjne; leukopenia, neutropenia; hipokaliemia; krwawienie z nosa, ból gardła; krwotok z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych, ból w jamie ustnej; wysypka; zapalenie błony śluzowej. Niezbyt często: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii; zapalenie trzustki; zapalenie pęcherzyka żółciowego; utrudnione gojenie się ran. Częstość nieznana: rozwarstwienie aorty (zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu). Charakterystyka wybranych działań: nadciśnienie występowało u 47,4% pacjentów, przy czym około połowa zdarzeń pojawiała się w pierwszych 2 tygodniach leczenia; postać stopnia ≥3. dotyczyła 18,4%, a mediana czasu do wystąpienia wynosiła 15 dni (od 1 dnia do 7,6 miesiąca). Przełom nadciśnieniowy odnotowano u 0,4% pacjentów. Zdarzenia krwotoczne wystąpiły u 26,5% pacjentów, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopień ≥3. – 2,0%). Zdarzenia krwotoczne zakończone zgonem wystąpiły u 0,5%. Najczęściej dotyczyły przewodu pokarmowego (7%) i nosa (5,6%). Perforacja przewodu pokarmowego wystąpiła u 1,5% pacjentów, w tym zakończona zgonem u 0,1%; najczęściej dotyczyła jelita (0,8%). Białkomocz zgłaszano u 32,9% pacjentów, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopień ≥3. – 2,8%), z medianą czasu do wystąpienia 28 dni (od 6 dni do 1,3 roku). PPES wystąpił u 32,7% pacjentów (stopień ≥3. – 8,5%), z medianą czasu do wystąpienia 20 dni (od 1 dnia do 7,4 miesiąca). PRES: pojedynczy przypadek stopnia 4. w badaniach klinicznych oraz zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu; we wszystkich przypadkach objawy ustępowały po leczeniu i przerwaniu podawania. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 31,5% pacjentów, z niewielkim odsetkiem postaci stopnia ≥3. (0,3%) i medianą czasu do wystąpienia 56 dni (od 18 dni do 1,4 roku). Zakażenia wystąpiły u 23,4% pacjentów, w większości łagodne do umiarkowanych (stopień ≥3. – 6%); zakażenia ciężkie u 4,1%, a zakończone zgonem u 1,0%. Najczęstsze: zakażenie górnych dróg oddechowych (5,0%), a najczęstszym poważnym zakażeniem było zapalenie płuc (1,4%). Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłaszano u 36,4% pacjentów, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopień ≥3. – 8,8%); najczęściej podwyższenie AspAT (18,1%), bilirubiny całkowitej (18,3%) i ALT (15,5%).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; z uwagi na mechanizm działania możliwe działanie szkodliwe na płód. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad rozwojowych płodu. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga takiego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez ≥2 tygodnie po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – bezpieczeństwo nieustalone; brak informacji, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Brak też danych zwierzęcych dotyczących przenikania do mleka; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią przeciwwskazane w trakcie leczenia oraz przez 2 tygodnie po ostatniej dawce. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach stwierdzono możliwy szkodliwy wpływ na płodność samców i samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu może wystąpić zmęczenie.

Wchłanianie: po podaniu doustnym Tmax wynosi około 2 godzin, z drugim pikiem wchłaniania po około 24 godzinach. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 1–6 mg. Stan stacjonarny osiągany po 14 dniach; średnia akumulacja wg AUC0-24h ok. 4-krotności dawki pojedynczej. Posiłek wysokotłuszczowy nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę; może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 48,5 l; wiązanie z białkami osocza ok. 95%, głównie z albuminą. Metabolizm: metabolizowany przez wiele enzymów – CYP450 (podrodziny CYP3A i CYP2C) oraz układy inne niż CYP450. W osoczu głównie w postaci niezmienionej (ok. 72% ekspozycji), a N-demetylowany metabolit powstający przez CYP3A4 stanowi ok. 17%. Głównym izoenzymem CYP jest CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Enzymy/transportery: nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP3A w stężeniach istotnych terapeutycznie. Nie jest substratem P-gp, OATP1B1 ani OATP1B3. Hamuje P-gp i BCRP w sposób zależny od dawki in vitro. Nie hamuje OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2-K w stężeniach istotnych terapeutycznie. Eliminacja: pozorny klirens 14,8 ml/min w stanie stacjonarnym; okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 42 godzin. Po dawce znakowanej ok. 60% odzyskiwane w moczu (0,5% w postaci niezmienionej) i ok. 30% w kale (5% niezmienione). Zaburzenia czynności nerek: łagodne do umiarkowanych (CrCL 30–89 ml/min) nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę. AUC0-inf i Cmax niezwiązanego frukwintynibu podobne przy umiarkowanych (CrCL 30–59 ml/min) i ciężkich (CrCL 15–29 ml/min) zaburzeniach w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między prawidłową czynnością wątroby a zaburzeniami łagodnymi. Po pojedynczej dawce doustnej 2 mg brak klinicznie istotnych różnic w znormalizowanym przez dawkę AUC u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem („B” w skali Childa-Pugha) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Inne populacje: wiek (18–82 lata), masa ciała (48–108 kg), płeć ani rasa nie wpływają klinicznie istotnie na farmakokinetykę. U pacjentów poniżej 18. roku życia nie prowadzono badań farmakokinetycznych.