Futibatinib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej (ATC L01EN04). Nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej – hamuje FGFR 1, 2, 3 i 4 poprzez wiązania kowalencyjne. Sygnalizacja receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) sprzyja proliferacji i przeżyciu komórek złośliwych. Aktywność hamująca in vitro również wobec mutacji oporności FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M). Farmakodynamika: na skutek hamowania FGFR podwyższa stężenie fosforanów w surowicy.

Monoterapia dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2), po progresji po przynajmniej jednym wcześniejszym rzucie leczenia ogólnoustrojowego.

Terapię powinien inicjować lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych. Przed rozpoczęciem leczenia obecność fuzji lub rearanżacji genu FGFR2 powinna zostać potwierdzona odpowiednim testem diagnostycznym. Dorośli: dawka początkowa 20 mg doustnie raz na dobę. Leczenie kontynuować aż do progresji choroby albo wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pominięta dawka/wymioty: jeśli od planowej godziny minęło ponad 12 godzin lub wystąpiły wymioty po przyjęciu dawki, nie należy przyjmować dawki dodatkowej – kolejną dawkę przyjąć w planowym czasie. Redukcja dawki (toksyczność): przy toksyczności rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie dawkowania wg zalecanych poziomów zmniejszenia. Kolejne poziomy z 20 mg: pierwszy do 16 mg, drugi do 12 mg raz na dobę. Leczenie trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 12 mg raz na dobę. Hiperfosfatemia: u wszystkich zaleca się ograniczenia dietetyczne, w tym ograniczenie przyjmowania fosforanów. Leczenie obniżające stężenie fosforanów rozpocząć, gdy fosforany w surowicy ≥ 5,5 mg/dl. Przy stężeniu ≤ 7 mg/dl dawkę modyfikować w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii. Schemat: fosforany ≥ 5,5–≤ 7 mg/dl – rozpocząć terapię obniżającą fosforany, monitorować co tydzień, kontynuować aktualną dawkę; > 7–≤ 10 mg/dl – rozpocząć/zintensyfikować terapię obniżającą fosforany, monitorować co tydzień i zmniejszyć dawkę do kolejnej mniejszej; jeśli w ciągu 2 tygodni fosforany spadną do ≤ 7,0 mg/dl, kontynuować zmniejszoną dawkę, w przeciwnym razie dalej zmniejszać, a przy braku spadku do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po drugim zmniejszeniu – wstrzymać podawanie do osiągnięcia ≤ 7,0 mg/dl i wznowić w dawce sprzed wstrzymania; > 10 mg/dl – monitorować co tydzień, wstrzymać podawanie do uzyskania ≤ 7,0 mg/dl i wznowić w kolejnej mniejszej dawce, a trwale przerwać, jeśli fosforany nie spadną do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po 2 zmniejszeniach dawki. Po przerwaniu leczenia lub gdy stężenie fosforanów spadnie poniżej normy, przerwać leczenie i dietę obniżającą fosforany. Surowicze odwarstwienie siatkówki: bez objawów – kontynuować aktualną dawkę z monitorowaniem; umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość 20/40 lub lepsza albo pogorszenie o ≤ 3 linie) z ograniczeniem złożonych codziennych czynności – wstrzymać podawanie, a po stwierdzeniu poprawy wznowić w kolejnej niższej dawce; przy nawrocie, utrzymywaniu się objawów lub braku poprawy rozważyć ostateczne zakończenie na podstawie stanu klinicznego. Znaczne zmniejszenie ostrości (ostrość gorsza niż 20/40 lub pogorszenie o > 3 linie, maks. do 20/200) z ograniczeniem codziennych czynności – wstrzymać do ustąpienia, po poprawie wznowić w dawce mniejszej o dwa poziomy; przy nawrocie, utrzymywaniu się objawów lub braku poprawy rozważyć ostateczne zakończenie. Inne reakcje niepożądane: stopień 3. – wstrzymać do zmniejszenia toksyczności do stopnia 1. lub stanu wyjściowego, następnie wznowić (przy toksyczności hematologicznej ustępującej w ciągu tygodnia – w dawce sprzed wstrzymania, przy innych – w kolejnej mniejszej dawce); stopień 4. – całkowicie odstawić. Interakcje: unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol); jeśli to niemożliwe, rozważyć zmniejszenie dawki do kolejnego niższego poziomu przy dokładnym monitorowaniu tolerancji. Unikać jednoczesnego podawania z silnie lub umiarkowanie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyna); jeśli to niemożliwe, stopniowo zwiększać dawkę przy monitorowaniu tolerancji. Podeszły wiek: nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki (≥ 65 lat). Zaburzenia czynności nerek: nie wymaga zmiany dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (CLcr 30–89 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta). Brak danych przy ciężkich zaburzeniach lub schyłkowej niewydolności nerek z okresową hemodializą – nie można podać zaleceń. Zaburzenia czynności wątroby: nie wymaga dostosowania dawki przy łagodnych (Child-Pugh A), umiarkowanych (Child-Pugh B) i ciężkich (Child-Pugh C) zaburzeniach. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne. Sposób podania: doustnie; z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki połykać w całości, aby zapewnić podanie pełnej dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - ciąża, z uwagi na możliwe uszkodzenie płodu wynikające z mechanizmu działania i danych z badania na zwierzętach - klinicznie istotne zaburzenia oka, w tym retinopatia surowicza centralna, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa oraz przebyte odwarstwienie siatkówki - długotrwała hiperfosfatemia z ryzykiem mineralizacji tkanek miękkich, zwapnienia skóry, naczyń i mięśnia sercowego, niedokrwistości, nadczynności przytarczyc oraz hipokalcemii prowadzącej do skurczów mięśni, wydłużenia QT i arytmii - surowicze odwarstwienie siatkówki z niewyraźnym widzeniem, mętami ciała szklistego lub fotopsją - suchość oczu - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A, zwiększające stężenie futibatynibu w osoczu - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, zmniejszające stężenie futibatynibu w osoczu

Silne inhibitory CYP3A (np. klarytromycyna, itrakonazol) – itrakonazol zwiększał C max futibatynibu o 51% i AUC o 41% po pojedynczej dawce doustnej 20 mg; mogą zwiększać stężenie futibatynibu w osoczu i należy ich unikać. Gdy to niemożliwe – rozważyć redukcję dawki futibatynibu do kolejnej mniejszej, zależnie od tolerancji. Silne i umiarkowane leki indukujące CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, ryfampina) – ryfampina zmniejszała C max futibatynibu o 53% i AUC o 64% po pojedynczej dawce doustnej 20 mg; mogą zmniejszać stężenie futibatynibu w osoczu i należy ich unikać. Gdy to niemożliwe – rozważyć stopniowe zwiększanie dawki na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji. Inhibitory glikoproteiny P – chinidyna zwiększała C max futibatynibu o 8% i AUCinf o 17%; jednoczesne podawanie inhibitorów glikoproteiny P mało prawdopodobnie ma klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na futibatynib. Inhibitory pompy protonowej – z lansoprazolem C max i AUC futibatynibu wynosiły odpowiednio 108% i 105%; klinicznie istotny wpływ mało prawdopodobny. Wpływ futibatynibu na inne substancje: wobec midazolamu (substrat CYP3A) C max i AUC wynosiły 95% i 91% – klinicznie istotny wpływ na substraty CYP3A mało prawdopodobny. Wobec digoksyny (substrat glikoproteiny P) C max i AUCinf wynosiły 95% i 100% – klinicznie istotny wpływ na substraty glikoproteiny P mało prawdopodobny. Wobec rozuwastatyny (substrat BCRP) C max i AUCinf wynosiły 110% i 113% – klinicznie istotny wpływ na substraty BCRP mało prawdopodobny. Substraty CYP1A2 – badania in vitro wskazują na możliwą indukcję CYP1A2 przez futibatynib; jednoczesne podanie z wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. olanzapina, teofilina) może zmniejszać ich ekspozycję i wpływać na aktywność. Hormonalne środki antykoncepcyjne – nie wiadomo, czy futibatynib zmniejsza skuteczność ogólnoustrojowej antykoncepcji hormonalnej, dlatego zaleca się dodanie metody mechanicznej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce.

Bardzo często: hiperfosfatemia, osłabienie łaknienia, hiponatremia, hipofosfatemia; opaczne odczuwanie smaku; suchość oczu; zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności, zaparcia, suchość jamy ustnej, wymioty, ból brzucha; erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zaburzenia paznokci, suchość skóry, wypadanie włosów; ból mięśni, ból stawów; zmęczenie; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Często: migrena; surowicze odwarstwienie siatkówki; niedrożność jelit. Ciężkie reakcje niepożądane: najczęstsze to niedrożność jelit (1,4%) i migrena (1,4%). Stałe przerwanie leczenia z powodu reakcji niepożądanych zgłoszono u 7,6% pacjentów; najczęstszą reakcją prowadzącą do przerwania było zapalenie jamy ustnej (1,4%). Hiperfosfatemia – najczęstsze działanie niepożądane; zgłaszana u 89,7% pacjentów, przy czym u 27,6% wystąpiły zdarzenia 3. stopnia, definiowane jako stężenie fosforanów w surowicy ≥7 mg/dl i ≤10 mg/dl bez względu na objawy kliniczne. Mediana czasu do wystąpienia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 6,0 dni (zakres 3,0–117,0 dni). Możliwa do opanowania poprzez ograniczenie fosforanów w diecie i (lub) podawanie leków obniżających stężenie fosforanów i (lub) modyfikację dawki. Surowicze odwarstwienie siatkówki – wystąpiło u 6,2% pacjentów, o nasileniu 1. lub 2. stopnia; nie doprowadziło do przerwania leczenia i było generalnie łatwe do leczenia. Obejmuje także odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, płyn podsiatkówkowy, chorobę naczyniówkowo-siatkówkową (chorioretinopatię), obrzęk plamki żółtej oraz zwyrodnienie plamki.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodki i płody. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla kobiety uzasadnia potencjalne zagrożenie dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu. Wpływu futibatynibu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych nie zbadano, dlatego zaleca się dodatkowo metodę barierową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy futibatynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia oraz przez tydzień po podaniu ostatniej dawki. Płodność: brak danych u ludzi; na podstawie właściwości farmakologicznych nie można wykluczyć zaburzeń płodności u mężczyzn i kobiet.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się zachowanie ostrożności w razie wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia w trakcie leczenia.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek od 4 do 24 mg; stan stacjonarny osiągany po pierwszej dawce, ze średnią geometryczną kumulacji 1,03. Wchłanianie: mediana tmax dwie godziny (zakres 1,2–22,8 h). Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w 95%, głównie z albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji ~66,1 l. Metabolizm: głównie przez CYP3A (40–50%) oraz sprzęganie z glutationem (50–60%) in vitro. W osoczu dominuje niezmieniony futibatynib (59,19% całkowitej radioaktywności); kolejnym jest nieaktywny koniugat cysteinyloglicynowy (>10% dawki). Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ~2,94 h; klirens pozorny (CL/F) ~19,8 l/h. Po dawce doustnej ~20 mg ok. 64% odzyskiwano w stolcu, a 6% w moczu. Wydalanie w postaci niezmienionej z moczem i kałem nieistotne. Wpływ na enzymy i transportery: nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A i nie indukuje CYP2B6 ani CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Nie hamuje transporterów OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K. Jest substratem glikoproteiny P i BCRP in vitro; hamowanie BCRP nie powoduje klinicznie istotnych zmian ekspozycji, a hamowanie glikoproteiny P nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję in vivo. Szczególne grupy: bez klinicznie istotnych różnic ekspozycji (różnica <25% AUC) w zależności od wieku (18–82 lat), płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała (36–152 kg), łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności nerek oraz zaburzenia czynności wątroby. Nerki: wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek oraz dializy nerkowej w schyłkowej niewydolności nerek na ekspozycję nieznany. Wątroba: ekspozycja po pojedynczej dawce podobna u pacjentów z łagodnym (Child-Pugh A), umiarkowanym (Child-Pugh B) i ciężkim (Child-Pugh C) zaburzeniem czynności wątroby względem prawidłowej czynności. Zależność ekspozycja–odpowiedź: zależny od dawki wzrost stężenia fosforanów we krwi w zakresie 4–24 mg raz na dobę; brak istotnego związku ekspozycji ze skutecznością (ORR) przy dawce 20 mg raz na dobę.