Galsulfaza

Enzym; rekombinowana ludzka N-acetylogalaktozamino-4-sulfataza stosowana jako enzymatyczna terapia zastępcza w leczeniu mukopolisacharydozy typu VI. Oczyszczona galsulfaza, będąca rekombinowaną postacią 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy, jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 56 kD; zawiera 495 aminokwasów po odcięciu N-końca oraz 6 miejsc zmodyfikowanych przez przyłączenie oligosacharydów do łańcucha polipeptydowego poprzez atomy azotu. Mechanizm: w MPS VI występuje niedobór 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy – hydrolazy lizosomalnej katalizującej hydrolizę końcowych reszt siarczanowych glikozoaminoglikanu, siarczanu dermatanu. Zmniejszona aktywność enzymu lub jego brak prowadzi do akumulacji siarczanu dermatanu w wielu rodzajach komórek i tkanek. Terapia substytucyjna odtwarza aktywność enzymatyczną wystarczającą do hydrolizy nagromadzonego substratu i zapobiega dalszej jego akumulacji. Farmakokinetyka: po dożylnej infuzji galsulfaza jest szybko usuwana z obiegu i wychwytywana przez komórki do lizosomów, najprawdopodobniej za pośrednictwem receptorów fosforanu mannozy-6.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem mukopolisacharydozy typu VI (MPS VI; niedobór 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy; zespół Maroteaux-Lamy'ego).

Dorośli i dzieci: 1 mg/kg mc. raz w tygodniu w 4-godzinnym wlewie dożylnym. Sposób podania: początkowo ok. 2,5% całkowitej objętości roztworu w ciągu pierwszej godziny, pozostałe ok. 97,5% przez kolejne 3 godziny wlewu. U osób z masą ciała poniżej 20 kg oraz podatnych na przeciążenie objętościowe płynami rozważa się użycie woreczków infuzyjnych o objętości 100 ml, ze zmniejszeniem prędkości wlewu tak, by całkowity czas infuzji nie był krótszy niż 4 godziny. Populacje szczególne: u osób w wieku powyżej 65 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone, brak zaleceń co do alternatywnego schematu dawkowania. W niewydolności nerek lub wątroby bezpieczeństwo i skuteczność nie były oceniane, brak zaleceń co do alternatywnego dawkowania. U dzieci i młodzieży nie ma specjalnych zasad podawania. Uwagi: jak w innych lizosomalnych zaburzeniach genetycznych, szczególnie w ciężkich przypadkach istotne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia, przed wystąpieniem nieodwracalnych objawów choroby. Podanie powinno odbywać się w warunkach klinicznych zapewniających natychmiastowy dostęp do wyposażenia resuscytacyjnego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostra lub zagrażająca życiu nadwrażliwość niedająca się kontrolować Ostrożnie: - restrykcyjna choroba płuc, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwhistaminowych i innych leków o działaniu uspokajającym - ostra postać choroby przebiegająca z gorączką lub schorzeniami dróg oddechowych (możliwa konieczność odroczenia wlewu) - ryzyko reakcji poinfuzyjnych oraz poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego - wznawianie leczenia po dłuższej przerwie ze względu na teoretycznie zwiększone ryzyko nadwrażliwości - wcześniejsze reakcje alergiczne podczas wlewu (konieczna dostępność sprzętu do resuscytacji i adrenaliny) - ucisk rdzenia kręgowego, także w odcinku szyjnym, z następczą mielopatią jako powikłanie MPS VI - podatność na przeciążenie objętościowe płynami, w tym masa ciała do 20 kg, ostra choroba układu oddechowego oraz osłabienie czynności serca lub oddechowej z ryzykiem zastoinowej niewydolności serca - reakcje nadwrażliwości typu III z udziałem kompleksów immunologicznych, np. błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Reakcje poinfuzyjne występują często; zaleca się premedykację lekami przeciwhistaminowymi, z lub bez leków przeciwgorączkowych. Definiowane jako powiązane reakcje niepożądane w trakcie infuzji lub do końca dnia jej podania, obserwowano je u 56% (33/59) leczonych. Pojawiały się już w 1. tygodniu, jak również dopiero w 146. tygodniu leczenia, występując przy wielu infuzjach, choć nie zawsze w kolejno następujących tygodniach. Objawy reakcji poinfuzyjnych – bardzo często: gorączka, dreszcze, wysypka, pokrzywka, duszność; często: świąd, wymioty, ból brzucha, nudności, nadciśnienie, ból głowy, ból w klatce piersiowej, rumień, kaszel, hipotensja, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, konwulsje, zapalenie spojówek, złe samopoczucie, skurcze oskrzeli, bóle stawów. Każdy z badanych pacjentów (59/59) zgłosił przynajmniej jedno działanie niepożądane, a u 71% (42/59) wystąpiła przynajmniej jedna reakcja niepożądana na lek. Do najczęstszych należały: gorączka, wysypka, świąd, pokrzywka, dreszcze, nudności, ból głowy, ból brzucha, wymioty i duszność. Poważne reakcje niepożądane obejmowały: obrzęk krtani, bezdech, gorączkę, pokrzywkę, niewydolność oddechową, obrzęk naczynioruchowy, astmę i reakcję anafilaktyczną. Częstość wg układów narządowych. Zaburzenia układu odpornościowego (częstość nieznana): reakcja anafilaktyczna, wstrząs. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze (bardzo często): zapalenie gardła, zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: arefleksja, ból głowy; często: drgawki; częstość nieznana: parestezja. Zaburzenia oka (bardzo często): zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki. Zaburzenia serca (częstość nieznana): bradykardia, tachykardia, sinica. Zaburzenia ucha i błędnika (bardzo często): ból ucha, zaburzenia słuchu. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: nadciśnienie tętnicze; często: hipotensja; częstość nieznana: bladość. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – bardzo często: duszność, zatkanie nosa; często: bezdech, kaszel, niewydolność oddechowa, astma, skurcze oskrzeli; częstość nieznana: obrzęk krtani, hipoksja, przyśpieszony oddech. Zaburzenia żołądka i jelit (bardzo często): ból brzucha, przepuklina pępkowa, wymioty, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – bardzo często: obrzęk twarzy, wysypka, pokrzywka, świąd; często: rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (bardzo często): ból, ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie, gorączka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (bardzo często): bóle stawów. Immunogenność: spośród 54 przebadanych pacjentów u 53 (98%) uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał IgG przeciw galsulfazie. U większego odsetka pacjentów z wysokim całkowitym mianem przeciwciał występowały nawracające reakcje poinfuzyjne, jednak częstość ani nasilenie reakcji nie dały się przewidzieć na podstawie wysokości miana przeciwciał. Rozwój przeciwciał nie wskazuje na obniżoną skuteczność, niemniej pacjenci z ograniczoną odpowiedzią – ocenianą na podstawie parametrów wytrzymałościowych lub stężenia glikozaminoglikanów w moczu – z reguły mieli wyższe szczytowe miano przeciwciał niż pacjenci z dobrą odpowiedzią.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie ma danych klinicznych na temat stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę oraz rozwój zarodka i płodu. Mimo to nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy galsulfaza przenika do mleka kobiecego, dlatego na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: badania nad reprodukcją u szczurów i królików, którym podawano dawki do 3 mg/kg na dobę, nie wykazały zaburzeń płodności ani szkodliwego działania na płód.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Galsulfaza jest białkiem i spodziewanym sposobem degradacji metabolicznej jest hydroliza peptydów. Farmakokinetyka po 24 tyg. leczenia dawką 1 mg/kg w 4-godzinnej infuzji: średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 2357 (± 1560) ng/ml, a średni obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC0-t) 5860 (± 4184) h × ng/ml. Średnia objętość dystrybucji (Vz) 316 (± 752) ml/kg, a średni klirens z osocza (CL) 7,9 (± 14,7) ml/min/kg. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) 22,8 (± 10,7) minut w 24. tygodniu. Stabilność w czasie: parametry farmakokinetyczne u pacjentów fazy 1 pozostawały stabilne przez długi czas (przez co najmniej 194 tygodnie). Czynność wątroby: nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę galsulfazy w sposób istotny klinicznie. Eliminacja nerkowa: wydalanie galsulfazy przez nerki ma niewielki udział w eliminacji leku z organizmu.