Ganaksolon

Lek przeciwpadaczkowy; kod ATC N03AX27. Ganaksolon to metylowy analog endogennego neurosteroidu allopregnanolonu. Jako neuroaktywny steroid dodatnio i allosterycznie moduluje receptory GABAA w OUN, wiążąc się z miejscem odrębnym od innych allosterycznych modulatorów tego receptora. Dokładny mechanizm działania terapeutycznego w napadach związanych z CDD nie jest znany; działanie przeciwdrgawkowe wiąże się prawdopodobnie z modulacją funkcji receptora GABAA, zapewniającą stałą (toniczną) modulację hamującej neurotransmisji GABA-ergicznej.

Leczenie wspomagające napadów padaczkowych w przebiegu zaburzeń związanych z niedoborem kinazy cyklinozależnej typu 5 (CDKL5) – u pacjentów w wieku od 2 do 17 lat; terapię można kontynuować po ukończeniu 18. roku życia.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - senność i sedacja wywoływane przez ganaksolon - jednoczesne stosowanie innych leków hamujących OUN oraz alkoholu, nasilających działanie uspokajające - ryzyko myśli i zachowań samobójczych związane z lekami przeciwpadaczkowymi, którego nie można wykluczyć dla ganaksolonu - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, ziele dziurawca), zmniejszających ekspozycję na ganaksolon - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha), wymagające dostosowania dawki - ryzyko nadużywania - ryzyko objawów odstawiennych po nagłym przerwaniu, wymagające stopniowego zmniejszania dawki

Metabolizm i eliminacja zależne od CYP3A4 – silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na ganaksolon. Ryfampicyna obniżała AUC ganaksolonu o ok. 57–68%. Podobny efekt mają leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy – karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i prymidon oraz dziurawiec mogą zmniejszać stężenie ganaksolonu w osoczu. Przy rozpoczynaniu lub zwiększaniu dawki jednocześnie stosowanych induktorów enzymatycznych leków przeciwpadaczkowych lub dziurawca konieczne może być zwiększenie dawki ganaksolonu, bez przekraczania maksymalnej dawki dobowej. Inhibitory CYP3A4 – itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) zwiększał AUC ganaksolonu o 17%, bez zmiany C max. Zmiany ekspozycji przy jednoczesnym podawaniu z silnymi, umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami CYP3A4 nie są uznawane za istotne klinicznie. Metabolizm z udziałem UGT – ganaksolon jest substratem UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B15. Przy skojarzeniu z inhibitorami UGT, takimi jak walproinian, konieczne może być zmniejszenie dawki ganaksolonu lub inhibitora UGT. Leki hamujące OUN – jednoczesne stosowanie z substancjami działającymi hamująco na OUN (w tym z alkoholem) może zwiększać ryzyko sedacji i senności.

Najczęstsze: senność (29,4%) oraz gorączka (23,5%). Bardzo często: senność; gorączka. Często: hipersomnia; letarg; ślinienie; nadmierna sekrecja śliny. Senność i sedacja: ganaksolon może wywoływać senność i sedację; w badaniu kontrolowanym placebo w CDD senność występowała u 31,4%, a sedacja u 3,9% leczonych (wobec 15,7% i 3,9% w grupie placebo). Objawy te pojawiają się wcześnie w trakcie leczenia, zależą od dawki i mogą ustępować w miarę kontynuacji terapii.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; badania na zwierzętach nad szkodliwym wpływem na rozrodczość są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – ganaksolon i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; wyliczona maksymalna względna dawka u niemowląt, oparta na średnim spożyciu mleka, wynosi ok. 1% dawki matczynej. Wpływ na karmione piersią noworodki/niemowlęta nieznany, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność niewystarczające.

Umiarkowany lub znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – związany z możliwością wywołania senności, działań o charakterze sedacyjnym i związanym z sedacją (zmęczenie, ataksja) oraz innych zaburzeń OUN, np. zawrotów głowy. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie szybkie; Tmax w stanie stacjonarnym 2,0–3,0 h. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 2–3 dni. Podlega metabolizmowi pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność zawiesiny ok. 13%. Dystrybucja: rozległa, objętość dystrybucji ok. 580 l; wiązanie z białkami surowicy ok. 99%. Metabolizm: intensywnie metabolizowany, wykryto >50 metabolitów fazy 1 i 2. W stanie stacjonarnym profil metabolitów jakościowo podobny do dawki pojedynczej, z większym udziałem metabolitów siarczanowych. Metabolity siarczanowe mają długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Szlaki: CYP3A4 i CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oraz UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 i UGTB15. Eliminacja: t½ w stanie stacjonarnym 7,8–10,1 h. Po pojedynczej dawce doustnej 300 mg [14C]-ganaksolonu ok. 55% radioaktywności w kale (2% jako niezmieniony), 18% w moczu. Metabolity mogą mieć dłuższe t½ niż związek macierzysty – do 230 h. Wydzielany do mleka kobiecego, stężenia ok. 4-krotnie wyższe niż w osoczu. Liniowość i akumulacja: farmakokinetyka na ogół liniowa w zakresie dawek 200–600 mg (lub odpowiednika pediatrycznego). Przy dawkowaniu trzy razy na dobę współczynniki akumulacji Cmax i AUCtau wynoszą odpowiednio 1,5 i 1,7. Populacje szczególne: wiek, płeć i rasa bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. CL, V oraz maksymalna pochłonięta dawka wykazują nieliniowy związek z masą ciała; nie obserwowano istotnych klinicznie działań u dzieci o masie <28 kg z powodu dawkowania zależnego od masy. U dorosłych ekspozycja odwrotnie skorelowana z masą ciała. U dzieci i młodzieży ekspozycja porównywalna we wszystkich grupach wiekowych (od 2 do <6 lat, 6–12 lat, 12–<18 lat i >18 lat); brak danych u dzieci <2 lat. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka bez znaczącej zmiany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek – po pojedynczej dawce 300 mg (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) AUC0-inf mniejsze o 8%, Cmax o 11% wobec pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens ≥90 ml/min). Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B) – brak istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. W ciężkich (Child-Pugh C) – ok. 5,8-krotne zwiększenie AUC0-inf wobec prawidłowej czynności wątroby. Potencjał interakcyjny: nie jest inhibitorem ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 ani BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP. Nie jest substratem BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3.