Ganireliks

Antagonista GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropinę). Moduluje oś podwzgórze–przysadka–jajnik poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorami GnRH przysadki mózgowej. Efektem tego wiązania jest szybka, głęboka i odwracalna supresja endogennych gonadotropin, bez pierwotnej stymulacji charakterystycznej dla agonistów GnRH. Efekt dawki 0,25 mg (wielokrotne podanie): maksymalne obniżenie stężeń LH, FSH i E2 w surowicy odpowiednio o 74%, 32% i 25% po 4, 16 i 16 godzinach od wstrzyknięcia. Powrót stężeń hormonów do wartości sprzed leczenia w ciągu dwóch dni od ostatniego wstrzyknięcia. Działanie farmakodynamiczne: średni czas leczenia w kontrolowanej stymulacji jajników wynosi 5 dni. Wzrost stężenia LH (>10 j.m./l) z jednoczesnym wzrostem progesteronu (>1 ng/ml) występuje z częstością 0,3–1,2% wobec 0,8% podczas leczenia agonistą GnRH. U kobiet z większą masą ciała (>80 kg) obserwowano tendencję do częstszego wzrostu LH i progesteronu, bez wpływu na wynik kliniczny. W przypadku silnej odpowiedzi jajników – wskutek dużej ekspozycji na gonadotropiny we wczesnej fazie folikularnej lub silnej reaktywności jajników – przedwczesne wzrosty stężenia LH mogą wystąpić przed 6. dniem stymulacji; rozpoczęcie leczenia w 5. dniu może zapobiec takiemu wzrostowi bez niekorzystnego wpływu na wynik kliniczny. Charakterystyka wzrostu pęcherzyków: w porównaniu z długim protokołem agonisty GnRH leczenie skutkuje szybszym wzrostem pęcherzyków w pierwszych dniach stymulacji, przy nieco mniejszej ostatecznej kohorcie rosnących pęcherzyków wytwarzającej średnio mniej estradiolu. Z tego względu dostosowanie dawki FSH powinno opierać się na liczbie i wielkości wzrastających pęcherzyków, a nie na stężeniu estradiolu we krwi.

Zapobieganie przedwczesnemu wzrostowi stężenia hormonu luteinizującego (LH) u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH) w programach wspomaganego rozrodu (ART). W badaniach klinicznych stosowany wraz z rekombinowaną ludzką folikulotropiną (FSH) lub koryfolitropiną alfa, długotrwałym stymulantem pęcherzyka jajnikowego.

Podawany podskórnie, najlepiej w udo; miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać, aby uniknąć zaniku tkanki tłuszczowej. Wstrzyknięcia może wykonywać sama pacjentka lub jej partner po odpowiednim przeszkoleniu i dostępie do fachowej porady. Powinien być przepisywany jedynie przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności. Zapobieganie przedwczesnemu wzrostowi LH podczas kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH): kontrolowaną hiperstymulację jajników przy pomocy FSH lub koryfolitropiny alfa można rozpocząć w 2. lub 3. dniu miesiączki. Dawka 0,25 mg podskórnie raz na dobę, począwszy od 5. lub 6. dnia podawania FSH lub od 5. lub 6. dnia w trakcie podawania koryfolitropiny alfa. Dzień rozpoczęcia zależy od reakcji jajników, tj. liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu. Rozpoczęcie można opóźnić w razie braku wzrostu pęcherzyka jajnikowego, choć na podstawie doświadczenia klinicznego wskazane jest rozpoczynanie 5. lub 6. dnia stymulacji. Ganireliks i FSH należy podawać w przybliżeniu w tym samym czasie; produktów nie należy jednak mieszać i należy stosować różne miejsca wstrzyknięć. Dostosowanie dawki FSH powinno opierać się raczej na liczbie i wymiarach wzrastających pęcherzyków niż na stężeniu estradiolu. Codzienne podawanie należy utrzymywać aż do dnia, w którym pęcherzyki osiągną odpowiednie wymiary. Ostateczne dojrzewanie pęcherzyków uzyskuje się poprzez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Termin ostatniego wstrzyknięcia: ze względu na okres półtrwania ganireliksu, czas między dwoma wstrzyknięciami, jak również między ostatnim wstrzyknięciem a podaniem hCG, nie powinien przekraczać 30 godzin, gdyż w przeciwnym wypadku może dojść do przedwczesnego wyrzutu LH. Przy wstrzyknięciach wykonywanych rano leczenie należy kontynuować przez cały czas podawania gonadotropiny, włącznie z dniem wyzwalania owulacji. Przy wstrzyknięciach popołudniowych ostatnią dawkę podaje się po południu w dniu poprzedzającym dzień wyzwalania owulacji. Bezpieczny i skuteczny u kobiet poddawanych wielokrotnym cyklom terapeutycznym. Nie badano potrzeby wspomagania fazy lutealnej w cyklach z zastosowaniem ganireliksu. Szczególne grupy: stosowanie przeciwwskazane u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest wskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) lub jego analogi - umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek - umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby - ciąża - okres karmienia piersią Ostrożnie: - kobiety z objawami czynnych stanów alergicznych - kobiety z ciężkimi stanami alergicznymi (leczenie niezalecane wobec braku doświadczenia klinicznego) - kobiety o masie ciała poniżej 50 kg lub powyżej 90 kg (nieustalone bezpieczeństwo i skuteczność)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć interakcji ganireliksu z powszechnie stosowanymi lekami, w tym z produktami leczniczymi o działaniu uwalniającym histaminę.

Bardzo często: miejscowe odczyny skórne w miejscu wstrzyknięcia (głównie zaczerwienienie, z obrzękiem lub bez niego). W godzinę po wstrzyknięciu częstość występowania co najmniej jednego umiarkowanego lub ciężkiego miejscowego odczynu skórnego w cyklu terapeutycznym wynosiła 12% wśród pacjentek leczonych ganireliksem i 25% u pacjentek leczonych podskórnie agonistą GnRH; reakcje miejscowe zazwyczaj zanikają w ciągu 4 godzin po podaniu. Niezbyt często: ból głowy; nudności; złe samopoczucie. Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, obrzęk twarzy, duszność, anafilaksja (w tym wstrząs anafilaktyczny), obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka); przypadki zgłaszano już po podaniu pierwszej dawki; nasilenie istniejącego wcześniej wyprysku skórnego, zgłoszone u jednej pacjentki po pierwszej dawce ganireliksu. Inne zgłaszane działania niepożądane są związane z kontrolowaną hiperstymulacją jajników w programach wspomaganego rozrodu (ART), zwłaszcza ból miednicy, wzdęcia brzucha, OHSS, ciąża pozamaciczna i samoistne poronienie.

Przeciwwskazany zarówno w ciąży, jak i w okresie karmienia piersią. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ganireliksu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach zastosowanie ganireliksu w czasie implantacji spowodowało resorpcję płodów; znaczenie tych danych w przypadku ludzi nie jest znane. Nie wiadomo, czy ganireliks przenika do mleka ludzkiego.

Nie oceniano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu szybko wchłaniany, biodostępność około 91%. Po pojedynczym podskórnym podaniu 0,25 mg stężenie w surowicy szybko wzrasta i osiąga Cmax około 15 ng/ml w ciągu 1 do 2 godzin. Stan stacjonarny: po wielokrotnym dawkowaniu 0,25 mg/dobę stan stacjonarny w surowicy wynoszący około 0,6 ng/ml osiąga się w ciągu 2 do 3 dni; parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podaniu podobne do obserwowanych po dawce pojedynczej. Analiza farmakokinetyczna wskazuje na odwrotną zależność pomiędzy masą ciała a stężeniem w surowicy. Metabolizm: głównym związkiem krążącym w osoczu jest ganireliks; jest też głównym związkiem obecnym w moczu, natomiast w kale znajdują się tylko jego metabolity. Metabolitami są niewielkie fragmenty peptydowe wytworzone na drodze hydrolizy enzymatycznej w miejscach docelowych. Eliminacja: okres półtrwania około 13 godzin, klirens około 2,4 l/h. Wydalanie zachodzi przede wszystkim z kałem (około 75%) i moczem (około 22%).