Garadacimab

Lek stosowany w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym (HAE). Całkowicie ludzkie rekombinowane przeciwciało monoklonalne IgG4/lambda, wiążące się z domeną katalityczną aktywowanego czynnika XII (FXIIa i βFXIIa) i hamujące jego aktywność katalityczną. FXIIa jest pierwszym czynnikiem aktywowanym w układzie kontaktowym; jego zahamowanie blokuje aktywację prekalikreiny do kalikreiny oraz wytwarzanie bradykininy – mediatora związanego ze stanem zapalnym i obrzękiem w atakach HAE – zapobiegając w ten sposób napadom. Działanie farmakodynamiczne: po podaniu podskórnym raz w miesiącu wykazano zależne od stężenia hamowanie aktywności kalikreiny zależnej od FXIIa.

Rutynowa profilaktyka nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

Wyłącznie podskórnie; przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego. Dorośli i dzieci ≥12 lat: początkowa dawka wysycająca 400 mg podskórnie w dwóch wstrzyknięciach po 200 mg w pierwszym dniu, następnie comiesięczna dawka 200 mg. U pacjentów z HAE z prawidłowym poziomem C1-INH (nC1-INH), u których po 3 miesiącach leczenia nie uzyskano dostatecznego zmniejszenia liczby ataków, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE; nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. Pominięta dawka: należy przyjąć dawkę najszybciej jak to możliwe. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Dzieci <12 lat: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; dane nie są dostępne. Miejsca wstrzyknięć: brzuch, uda oraz górne zewnętrzne części ramion, z zalecaną zmianą miejsc wstrzyknięcia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na garadacymab Ostrożnie: - nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE - ryzyko teoretycznych reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich, wymagających przerwania leczenia - HAE z prawidłowym C1-INH (nC1-INH), którego niektóre podkategorie mogą nie reagować na leczenie z powodu szlaków niezależnych od aktywacji FXII - możliwe wydłużenie aPTT wskutek hamowania FXIIa i interakcji z tym testem - hiperprolinemia, rzadkie zaburzenie genetyczne z gromadzeniem proliny, ze względu na zawartość proliny

Brak dedykowanych badań interakcji u ludzi; badany wyłącznie w monoterapii, bez łączenia z innymi produktami do długotrwałej profilaktyki HAE. Bez wpływu na farmakokinetykę garadacymabu: leki przeciwbólowe, przeciwbakteryjne, przeciwhistaminowe, przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Przy przełomowych atakach HAE leki doraźne – osoczopochodny i rekombinowany C1-INH oraz ikatybant – również nie zmieniają farmakokinetyki garadacymabu.

Najczęstsze to reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień, zasinienie, świąd i pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy oraz ból brzucha. Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące rumień, zasinienie, świąd i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia); ból głowy; ból brzucha. U młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat nie zaobserwowano różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa w porównaniu z dorosłymi.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone lub brak. Jako przeciwciało monoklonalne przenika przez łożysko głównie w III trymestrze, stąd ewentualny wpływ na płód może być większy w tym okresie. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u ciężarnych królików nie wykazano szkodliwego działania na rozwijający się płód. Zaleca się unikanie w czasie ciąży w ramach ostrożności. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego. Ludzkie IgG są wydzielane do mleka w pierwszych dniach po porodzie, po czym ich stężenie spada do niskiego poziomu; w tym początkowym okresie możliwe przeniesienie IgG do noworodka wraz z mlekiem. W tym krótkim czasie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, natomiast po jego upływie stosowanie podczas karmienia piersią jest dopuszczalne w razie potrzeby klinicznej. Płodność: brak oceny u ludzi; u królików nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym maksymalne stężenie osiągane po około 6 dniach; miejsce wstrzyknięcia (udo, ramię, brzuch) bez wpływu na wchłanianie. Szybkość wchłaniania 0,00824/h. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z HAE 39,5%. Stała ekspozycja po podskórnej dawce wysycającej 400 mg (2 × 200 mg). Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji u pacjentów z HAE 7,42 l. Jako przeciwciało monoklonalne nie oczekuje się wiązania z białkami osocza. Metabolizm: podobnie jak inne przeciwciała monoklonalne, ulega rozkładowi w procesie proteolizy enzymatycznej do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja: średni pozorny klirens 0,0217 l/h, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji około 19 dni. Masa ciała: choć zidentyfikowana jako istotna zmienna dla klirensu i objętości dystrybucji, różnica nie była istotna klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki. Bez wpływu płci, wieku (od 12 do 73 lat), rasy ani pochodzenia etnicznego na klirens lub objętość dystrybucji. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: jako że przeciwciała monoklonalne IgG eliminowane są głównie przez katabolizm wewnątrzkomórkowy, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek ani wątroby na klirens. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek (GFR ≥90 mL/min – prawidłowy; 60 do <90 mL/min – łagodny; 30 do <60 mL/min – umiarkowany) nie wpływały na farmakokinetykę.