Gentamycyna

Antybiotyk aminoglikozydowy. Działa bakteriobójczo na wiele tlenowych bakterii Gram-ujemnych oraz niektóre szczepy gronkowców. Działanie bakteriobójcze zależne od stężenia (dawki), z wyraźnym efektem poantybiotykowym; skuteczność zależy w dużej mierze od stosunku maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC). Mechanizm: wnikanie do wrażliwych komórek bakteryjnych w drodze aktywnego transportu (hamowanego w środowisku beztlenowym, kwaśnym lub hiperosmolarnym), a następnie wiązanie z podjednostką rybosomu 30S, częściowo także 50S, co hamuje syntezę białka i powoduje błędy w odczycie kodu genetycznego. Dodatkowo zmiana przepuszczalności błon bakteryjnych. Spektrum: wiele szczepów Gram-ujemnych, m.in. Brucella, Campylobacter, Citrobacter, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Serratia, Vibrio, Yersinia. Spośród Gram-dodatnich liczne szczepy Staphylococcus aureus są wysoce wrażliwe; wrażliwe bywają też Listeria monocytogenes i niektóre szczepy Staph. epidermidis, natomiast enterokoki i paciorkowce są zwykle niewrażliwe. Niewrażliwe w klinicznie osiągalnych stężeniach są prątki; oporne są bakterie beztlenowe, drożdże i grzyby. Potwierdzone działanie kliniczne w skojarzeniu z penicyliną w leczeniu zapalenia wsierdzia wywołanego przez enterokoki i paciorkowce, jeśli nie występuje oporność wysokiego stopnia. Synergizm: wykazuje synergizm z beta-laktamami, prawdopodobnie dzięki temu, że ich wpływ na ścianę komórkową ułatwia penetrację aminoglikozydu – zwiększone działanie wobec enterokoków w skojarzeniu z penicyliną (ampicylina, benzylopenicylina), wobec Pseudomonas z penicyliną przeciwpseudomonalną (tikarcylina), a wobec gronkowców i paciorkowców z wankomycyną. Oporność: najważniejszym mechanizmem jest inaktywacja przez modyfikację enzymatyczną – poprzez fosforylację, acetylację lub przyłączenie grupy nukleotydowej (zwykle adenylowej). Wytwarzanie enzymów jest zwykle kodowane plazmidowo, przez co oporność może być przenoszona między bakteriami, także różnych gatunków. Osłabienie penetracji i aktywny wypływ dotyczą głównie Pseudomonas aeruginosa. Zmiana struktury docelowej wynika z modyfikacji w obrębie rybosomów, powstających w wyniku mutacji lub tworzenia metylotransferaz. Występuje w dużej mierze oporność krzyżowa z innymi aminoglikozydami; drobnoustroje oporne na tobramycynę są również oporne na gentamycynę.

Ciężkie zakażenia wywołane bakteriami wrażliwymi na gentamycynę u dorosłych i dzieci, w tym noworodków. Wskazana u dorosłych i dzieci, w tym noworodków, w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie wrażliwe na gentamycynę. Zastosowanie układowe: zakażenia dróg moczowych; bakteryjne zapalenie wsierdzia; zakażenia w obrębie jamy brzusznej; zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez bakterie Gram-ujemne; zapalenie kości i szpiku oraz bakteryjne zapalenie stawów; neutropenia z gorączką o podejrzewanej etiologii bakteryjnej; szpitalne zapalenie płuc (HAP) i zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną (VAP); listerioza; ciężkie zakażenia u noworodków. Bakteriemia współistniejąca lub podejrzewana w związku z którymkolwiek z powyższych zakażeń. Leczenie skojarzone: głównie z antybiotykiem beta-laktamowym lub z antybiotykiem skutecznym wobec bakterii beztlenowych – w zagrażających życiu zakażeniach o nieznanym patogenie, w zakażeniach mieszanych beztlenowo-tlenowych, w bakteryjnym zapaleniu wsierdzia, w ogólnoustrojowych zakażeniach Pseudomonas oraz u pacjentów z neutropenią z gorączką o podejrzewanej etiologii bakteryjnej. Zastosowanie miejscowe okulistyczne: bakteryjne ostre i przewlekłe zapalenie spojówek, brzegów powiek i woreczka łzowego; zapalenie i owrzodzenie rogówki wywołane bakteriami wrażliwymi na gentamycynę; profilaktycznie przed i po zabiegach chirurgicznych na gałce ocznej.

Dawka zależna od ciężkości zakażenia, jego rodzaju, warunków leczenia (szpitalne/ambulatoryjne) oraz czynności nerek; ustalana na podstawie masy ciała, obliczana wg wzorcowej masy ciała. Podanie układowe (domięśniowe, dożylne lub infuzja dożylna po rozcieńczeniu): Dorośli i młodzież (prawidłowa czynność nerek): 3–6 mg/kg mc./dobę; najlepiej w dawce pojedynczej lub w 2 dawkach podzielonych. W przypadku niektórych specyficznych patogenów lub niektórych miejsc zakażeń możliwe jest stosowanie częściej niż dwa razy na dobę, zgodnie z krajowymi i lokalnymi wytycznymi. W zapaleniu wsierdzia – w zależności od patogenu – nie zaleca się schematu raz na dobę. Dzieci i młodzież (od 1. roku życia, prawidłowa czynność nerek): 3–6 mg/kg mc./dobę w dawce pojedynczej (zalecane) lub w dwóch dawkach podzielonych. Dzieci po pierwszym miesiącu życia: 4,5–7,5 mg/kg mc./dobę, najlepiej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych. Noworodki: 4–7 mg/kg mc./dobę; ze względu na dłuższy okres półtrwania podawane w dawce pojedynczej. Pacjenci w podeszłym wieku: przy zaburzeniach czynności nerek dawkę dobową należy zmniejszyć i dostosować do czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek: dawkę dostosowuje się do stopnia niewydolności w oparciu o monitorowanie stężeń terapeutycznych. Dwie metody: A – wydłużenie odstępu między dawkami przy utrzymaniu takiej samej dawki; B – zmniejszenie dawki przy utrzymaniu takiego samego odstępu. Przy dawkowaniu raz na dobę preferuje się wydłużenie odstępu; przy dawkowaniu kilka razy na dobę – zmniejszenie dawki. W schemacie raz na dobę początkowy odstęp powinien wynosić co najmniej 24 godziny i być wydłużany zgodnie ze stopniem niewydolności oraz wynikami monitorowania stężenia w surowicy. Przy schemacie ze zmniejszaniem dawki i odstępie 8-godzinnym kolejne dawki jako odsetek dawki początkowej: 100% przy klirensie kreatyniny >100 mL/min/1,73 m²; 80% (71–100); 65% (56–70); 55% (46–55); 50% (41–45); 40% (36–40); 35% (31–35); 30% (26–30); 25% (21–25); 20% (16–20); 15% (11–15); 10% (<10 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Pacjenci hemodializowani: po każdej sesji dializy podaje się pojedynczą dawkę uzupełniającą zależną od aktualnego stężenia w surowicy, zwykle 1–1,7 mg/kg mc. Nie wolno stosować wstrzyknięć domięśniowych ze względu na współistniejącą terapię przeciwzakrzepową i ryzyko krwiaka. Pacjenci otyli: dawkę oblicza się na podstawie wzorcowej masy ciała, a przy znacznej otyłości konieczne jest uważne monitorowanie stężeń w surowicy. Monitorowanie: zalecane u wszystkich pacjentów, zwłaszcza w podeszłym wieku, u noworodków, otyłych, z zaburzeniami czynności nerek oraz z mukowiscydozą; bez możliwości monitorowania stężenia gentamycyny nie należy jej stosować. Stężenie minimalne (na końcu przedziału dawkowania) nie powinno przekraczać 1 mg/L przy podawaniu raz na dobę lub 2 mg/L przy podawaniu kilka razy na dobę. Stężenie maksymalne oznacza się godzinę po dożylnym lub domięśniowym podaniu w bolusie, lub 30 minut po zakończeniu infuzji. Stężenie w osoczu 10 mg/L wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności, zwłaszcza ototoksyczności – należy rozważyć zmniejszenie dawki. Sposób podawania układowego: ten sam schemat dawkowania dla drogi domięśniowej i dożylnej; podanie domięśniowe rozważa się, gdy droga dożylna jest niemożliwa lub mniej odpowiednia. Wstrzyknięcie bezpośrednio do żyły w postaci nierozcieńczonej podaje się powoli przez 2–3 minuty, ponieważ szybkie podanie może prowadzić do potencjalnie neurotoksycznych stężeń. Alternatywnie dawkę można rozcieńczyć w maksymalnie 100 mL 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy i podać w infuzji trwającej nie dłużej niż 20 minut. Nie wolno podawać wstrzyknięcia/infuzji razem z innymi substancjami leczniczymi. Podanie miejscowe do oka (dorośli i dzieci powyżej 1. roku życia): zwykle 1–2 krople co 4 godziny do worka spojówkowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antybiotyki aminoglikozydowe - podanie podskórne, ze względu na brak skuteczności i ryzyko martwicy w miejscu wstrzyknięcia Ostrożnie: - zaawansowane zaburzenia czynności nerek lub wcześniejsza głuchota ucha wewnętrznego – podanie ogólnoustrojowe tylko we wskazaniach zagrażających życiu - wcześniejsze choroby nerwowo-mięśniowe (np. miastenia, choroba Parkinsona) z uwagi na właściwości wywołujące blokadę nerwowo-mięśniową - jednoczesne stosowanie leków zwiotczających mięśnie, w tym przy okołooperacyjnym podaniu - cukrzyca, zaburzenia narządu przedsionkowego, czynne lub przebyte zapalenie ucha środkowego, wcześniejsze stosowanie leków ototoksycznych - mutacje mitochondrialnego DNA (zwłaszcza substytucja 1555 A→G w genie 12S rRNA) zwiększające ryzyko ototoksyczności nawet przy stężeniach terapeutycznych - obciążony wywiad matczyny w kierunku istotnych mutacji lub głuchoty wywołanej aminoglikozydami - wiek powyżej 75 lat oraz odwodnienie - stany hipoperfuzji nerek: niewydolność lewokomorowa, hipowolemia, wstrząs - hipoalbuminemia - marskość wątroby w stopniu B i C wg skali Childa-Pugha - wcześniejsza lub współistniejąca nefropatia - jednoczesne stosowanie diuretyków pętlowych - jednoczesne podawanie innych substancji ototoksycznych i nefrotoksycznych - leczenie dłuższe niż 5–7 dni, choć wczesna toksyczność możliwa już po pierwszych dawkach - biegunka lub rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy w trakcie lub po leczeniu – przy ciężkiej lub krwawej biegunce należy przerwać leczenie - schyłkowa niewydolność nerek u pacjentów dializowanych, z przewagą działania ototoksycznego - stosowanie długotrwałe miejscowo, z uwagi na rozwój bakterii opornych oraz grzybów - zakażenie oka podczas noszenia soczewek kontaktowych - zespół suchego oka lub uszkodzenie rogówki przy podaniu miejscowym do oka - podanie do oka u dzieci ze względu na silniejszą reakcję na bodźce i możliwe podrażnienie

Leki nefro- i ototoksyczne: należy unikać jednoczesnego podawania z innymi produktami o działaniu ototoksycznym lub nefrotoksycznym; przy koniecznym leczeniu skojarzonym intensyfikuje się monitorowanie czynności słuchu i (lub) nerek. Jednoczesne podawanie innych aminoglikozydów jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka nefro- i ototoksyczności; przy stosowaniu w skojarzeniu ryzyko toksyczności aminoglikozydów zwiększają także wankomycyna, niektóre cefalosporyny, cyklosporyna, cisplatyna i fludarabina, a spośród leków ototoksycznych – kwas etakrynowy i prawdopodobnie furosemid. Polimyksyna B – addytywne działanie nefrotoksyczne; skojarzenie dopuszczalne tylko przy niewątpliwym uzasadnieniu bakteriologicznym i ścisłym nadzorze. Cefalotyna – nasila nefrotoksyczność aminoglikozydów; konieczne monitorowanie czynności nerek. Amfoterycyna B dożylnie – zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. Cyklosporyna i takrolimus – silniejszy wzrost stężenia kreatyniny niż przy stosowaniu każdego z tych leków osobno, z synergicznym działaniem nefrotoksycznym; podobnie związki organoplatyny (addytywna nefro- i (lub) ototoksyczność, zwłaszcza przy wcześniejszym uszkodzeniu nerek), przy czym dla cisplatyny nefrotoksyczność gentamycyny może nasilać się jeszcze przez 3–4 tygodnie po jej podaniu. Metoksyfluran – aminoglikozydy nasilają jego działanie nefrotoksyczne, z możliwością wystąpienia skrajnie ciężkich nefropatii. Jodowe środki kontrastowe, metotreksat, leki przeciwwirusowe (m.in. z grupy „–cyklowiru”, foskarnet) oraz pentamidyna – mogą zwiększać ryzyko nefrotoksyczności. Diuretyki pętlowe – zwiększone ryzyko nefro- i ototoksyczności (zaburzenia czynności nerek związane z odwodnieniem); skojarzenie możliwe pod kontrolą nawodnienia, czynności nerek i nerwu przedsionkowo-ślimakowego oraz stężenia aminoglikozydu w osoczu. Glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina) – mogą zwiększać ryzyko uszkodzenia nerwu przedsionkowo-ślimakowego. Leki zwiotczające mięśnie i blokada nerwowo-mięśniowa: podanie pozajelitowe i (lub) dootrzewnowe nasila działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie; należy monitorować stopień zwiotczenia pod koniec znieczulenia. Właściwości blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mogą wywołać ciężką depresję oddechową u pacjentów otrzymujących ogólne środki znieczulające lub opioidy. Toksyna botulinowa – ryzyko nasilenia jej działania; należy zastosować inny antybiotyk. Neostygmina i pirydostygmina – możliwy antagonizm działania. Bisfosfoniany – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipokalcemii. Doustne leki przeciwzakrzepowe – możliwe nasilenie działania prowadzącego do hipotrombinemii; u pacjentów otrzymujących antybiotyki opisywano wzrost aktywności antagonistów witaminy K, przy czym trudno rozdzielić wpływ samego zakażenia od leczenia (czynniki ryzyka: nasilony kontekst zakaźny lub zapalny, wiek, ogólny stan pacjenta). Digoksyna – gentamycyna zwiększa jej stężenie w surowicy. Indometacyna – u noworodków może zwiększać stężenie gentamycyny w osoczu. Aminoglikozydy mogą zmniejszać nerkowe wydalanie zalcytabiny. Gentamycyna może hamować aktywność α-galaktozydazy i nie powinna być stosowana z agalzydazą alfa lub beta. Interakcje synergistyczne i antagonizm: skojarzenie z niektórymi antybiotykami (np. beta-laktamowymi) daje efekt synergiczny – z penicylinami acyloaminowymi wobec Pseudomonas aeruginosa, z ampicyliną wobec enterokoków, z cefalosporynami wobec Klebsiella pneumoniae. Teoretycznie antybiotyki bakteriostatyczne mogłyby osłabiać działanie przeciwbakteryjne aminoglikozydów, jednak takie skojarzenia stosowano z powodzeniem w praktyce. Zastosowanie leku przeciwwymiotnego, np. dimenhydraminy, może maskować wczesne objawy przedsionkowej ototoksyczności. Niezgodności in vitro (dotyczą mieszania roztworów, nie działania układowego): aminoglikozydy są in vitro inaktywowane przez różne penicyliny i cefalosporyny w wyniku interakcji z pierścieniem beta-laktamowym, a stopień inaktywacji zależy od temperatury, stężenia i czasu kontaktu; gentamycyna wykazuje pośrednią stabilność. Gentamycyna jest też niezgodna z furosemidem, heparyną, wodorowęglanem sodu i niektórymi roztworami do żywienia pozajelitowego. Z tego względu aminoglikozydów nie należy mieszać z innymi lekami w strzykawkach ani wlewach, ani podawać przez tę samą linię dożylną, a przy skojarzeniu z beta-laktamem podawać je w odrębnych miejscach. Przy stosowaniu miejscowym do oka: nie stwierdzono interakcji o znaczeniu klinicznym, z wyjątkiem oporności krzyżowej z tobramycyną, a przy jednoczesnym stosowaniu z erytromycyną lub chloramfenikolem może wystąpić antagonizm.

Brak wystarczających danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przenika przez łożysko, osiągając wykrywalne stężenia w tkankach płodu i płynie owodniowym. Potencjalne ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego i nerek płodu – zalecana ocena słuchu u noworodka (emisje otoakustyczne). Podanie układowe: stosowanie w ciąży zasadniczo tylko we wskazaniach zagrażających życiu i przy braku bezpieczniejszych metod leczenia. Podanie miejscowe (postać oczna): dopuszczalne tylko, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Laktacja: ograniczone – niewielkie ilości przenikają do mleka kobiecego, z niewielkimi stężeniami w surowicy dzieci karmionych piersią. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo odstawienie gentamycyny. U dzieci karmionych piersią możliwa biegunka oraz kolonizacja błon śluzowych grzybami drożdżopodobnymi; możliwy rozwój uczulenia. Przy podaniu miejscowym (postać oczna) – zalecana ostrożność. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; u zwierząt udokumentowano szkodliwy wpływ na płodność u samców. Mężczyzn instruuje się, by nie płodzili dziecka w trakcie leczenia oraz stosowali skuteczną antykoncepcję podczas terapii i do 3 miesięcy po jej zakończeniu. Zalecane doradztwo w zakresie przechowywania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ może powodować zaburzenia równowagi, osoby prowadzące pojazdy i obsługujące maszyny należy ostrzec przed tym potencjalnym ryzykiem. Postać do worka spojówkowego: z uwagi na ryzyko działań niepożądanych po zakropleniu, nie stosować bezpośrednio przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn.

Wchłanianie i drogi podania: po podaniu doustnym praktycznie nie wchłania się przez zdrową błonę śluzową jelit, dlatego przeznaczona jest do podawania pozajelitowego – dożylnego lub domięśniowego. Po podaniu domięśniowym 1 mg/kg mc. średnie maksymalne stężenie osiąga 3,5–6,4 mg/L po 30–60 min. Po krótkiej infuzji dożylnej (15–30 min) stężenie w surowicy po godzinie jest podobne do obserwowanego po podaniu domięśniowym. Wchłanianie układowe opisywano po zastosowaniu miejscowym na skórę i oparzenia oraz po zakropleniu do ran, jam ciała i stawów i po ich przepłukaniu. Przy podaniu do worka spojówkowego wchłanianie z kropli do oczu jest tak małe, że nie powoduje działania ogólnego. Po podaniu domacicznym tylko w minimalnych ilościach przenika do osocza – dystrybuowana jest wyłącznie wewnątrz macicy. Stężenia terapeutyczne: zwykle 2–8 mg/L. Przy podawaniu konwencjonalnym (kilka razy na dobę) nie należy przekraczać stężenia maksymalnego 10–12 mg/L, a przed ponownym podaniem stężenie powinno spaść poniżej 2 mg/L. Przy podawaniu raz na dobę stężenie minimalne powinno wynosić poniżej 1 mg/L. Dystrybucja: objętość dystrybucji w przybliżeniu równa objętości wody pozakomórkowej. Objętość dystrybucji na kg mc. zmniejsza się z wiekiem – od 0,5–0,7 L/kg u wcześniaków do 0,25 L/kg u młodzieży; większa objętość u noworodków wymaga podania większej dawki na kg mc. dla uzyskania odpowiedniego stężenia maksymalnego. Największe stężenie w tkance nerek; mniejsze w wątrobie, pęcherzyku żółciowym, płucach i śledzionie. Po podaniu pozajelitowym niewykrywalna w tkance mózgowej i nerwowej, niewykrywalna w kościach przy leczeniu krótkotrwałym; nie przenika do gruczołu krokowego. Po wielokrotnym podaniu ok. 50% stężenia osoczowego oznacza się w płynie maziowym, opłucnowym, osierdziowym i otrzewnowym. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest minimalne, nawet w stanie zapalnym opon (do 20% stężenia w osoczu). Przenika przez łożysko (stężenie u płodu do 30% stężenia matczynego); do mleka przenika w niewielkich ilościach (1/3 stężenia w osoczu matki). Wiązanie z białkami osocza mniej niż 10%. Metabolizm i eliminacja: nie jest metabolizowana; wydalana w postaci niezmienionej, aktywnej mikrobiologicznie, głównie przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej. Eliminacja niezależna od dawki; znacznie powyżej 90% wydalane przez nerki, tylko ok. 2% pozanerkowo u osób z prawidłową czynnością nerek. Klirens całkowity ok. 0,73 mL/min/kg. Stężenie w żółci małe, co oznacza niewielką eliminację z żółcią. Okres półtrwania: u osób z prawidłową czynnością nerek ok. 2–3 godziny. Kumuluje się w komórkach cewek kory nerek; końcowy okres półtrwania 100–150 godzin wynika z uwalniania z tego głębokiego kompartmentu. Noworodki: szybkość eliminacji zmniejszona z powodu niedojrzałej czynności nerek – okres półtrwania średnio ok. 8 godz. w wieku ciążowym 26–34 tyg. i 6,7 godz. w 35–37 tyg. Klirens zwiększa się od ok. 0,05 L/godz. u noworodków w 27. tyg. do 0,2 L/godz. w 40. tyg. wieku ciążowego. Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania jest przedłużony proporcjonalnie do stopnia zaburzenia, a utrzymanie zwykłego schematu dawkowania prowadzi do kumulacji leku. Stała szybkości eliminacji wynosi 0,02 godz.⁻¹ w bezmoczu wobec 0,30 godz.⁻¹ przy prawidłowej czynności; u pacjentów z bezmoczem należy zachować ostrożność po zwykłej dawce początkowej, a każdą kolejną dawkę zmniejszyć odpowiednio do stężeń w osoczu. Dializa: gentamycyna jest całkowicie dializowalna. Podczas hemodializy pozaustrojowej, zależnie od czasu trwania dializy, usuwane jest 50–80% gentamycyny z surowicy. Możliwa jest także dializa otrzewnowa – okres półtrwania wynosi wówczas 12,5–28,5 godziny.