Giwosiran

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC A16AX16. Dwuniciowy mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA), działający w mechanizmie interferencji RNA i powodujący w hepatocytach rozpad matrycowego RNA (mRNA) syntazy kwasu aminolewulinowego typu 1 (ALAS1), co prowadzi do zmniejszenia ilości indukowanego wątrobowego mRNA ALAS1 w kierunku prawidłowego poziomu. Skutkiem jest obniżenie stężenia we krwi neurotoksycznych produktów pośrednich – kwasu aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu – kluczowych czynników przyczynowych napadów i innych objawów chorobowych AHP.

Ostra porfiria wątrobowa (AHP) – u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

Leczenie inicjowane pod nadzorem personelu medycznego doświadczonego w terapii porfirii. Zalecana dawka wynosi 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc, we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę ustala się na podstawie faktycznej masy ciała. Pominięcie dawki: należy podać jak najszybciej, a następnie wznowić podawanie w odstępach comiesięcznych. Modyfikacja z powodu działań niepożądanych: u pacjentów z klinicznie istotnym wzrostem aktywności aminotransferaz, którzy przerwali leczenie i u których doszło do zmniejszenia aktywności aminotransferaz, można rozważyć wznowienie podawania w dawce 1,25 mg/kg mc. raz na miesiąc. Populacje szczególne: nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku >65 lat. Bez modyfikacji dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina ≤1 × GGN i AspAT >1 × GGN lub bilirubina >1 × GGN do 1,5 × GGN). Nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bez modyfikacji dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek (eGFR ≥15) oraz u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat. Sposób podania: wyłącznie podskórnie. Maksymalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml; przy dawce większej niż 1 ml potrzebna jest więcej niż jedna fiolka. Objętość dawki >1,5 ml podaje się w kilku wstrzyknięciach, z dawką miesięczną podzieloną równo, aby zminimalizować dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia. Preferowane miejsce wstrzyknięcia to brzuch; alternatywnie udo i ramię. Zaleca się rotacyjną zmianę miejsca wstrzyknięcia. Nie podawać w tkankę bliznowatą ani w obszary zaczerwienione, objęte stanem zapalnym lub obrzękiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość, w tym anafilaksja Ostrożnie: - podtypy AHP inne niż ostra porfiria przerywana (HCP, VP, ADP) z uwagi na ograniczone dane o skuteczności i bezpieczeństwie - ryzyko reakcji anafilaktycznej, zwłaszcza przy astmie alergicznej i atopii w wywiadzie, z koniecznością monitorowania i natychmiastowego przerwania leczenia w razie jej wystąpienia - wzrost aktywności aminotransferaz, najczęściej po 3–5 miesiącach leczenia, wymagający kontroli parametrów wątrobowych przed rozpoczęciem i comiesięcznie przez pierwszych 6 miesięcy - wzrost stężenia homocysteiny we krwi, zwłaszcza przy niedoborach witamin lub przewlekłej chorobie nerek, wiązany ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych - zaburzenia czynności nerek, z możliwą progresją u pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie i koniecznością dokładnego monitorowania

Giwosyran w stopniu słabym lub umiarkowanym hamuje aktywność niektórych wątrobowych enzymów CYP450, przez co zwiększa ekspozycję osoczową na ich substraty: kofeinę – substrat CYP1A2 (Cmax 1,3-krotnie, AUC 3,1-krotnie); dekstrometorfan – substrat CYP2D6 (Cmax 2,0-krotnie, AUC 2,4-krotnie); omeprazol – substrat CYP2C19 (Cmax 1,1-krotnie, AUC 1,6-krotnie); midazolam – substrat CYP3A4 (Cmax 1,2-krotnie, AUC 1,5-krotnie); bez wpływu na ekspozycję na losartan – substrat CYP2C9. Zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu substratów CYP1A2 lub CYP2D6, ponieważ może dojść do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego bądź zmiany profilu działań niepożądanych. W takich sytuacjach należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP1A2 lub CYP2D6 zgodnie z jego drukami informacyjnymi.

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, nudności, zmęczenie; wzrost aktywności aminotransferaz; wysypka (świąd, egzema, rumień, swędząca wysypka, pokrzywka); zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: zasadniczo łagodne lub umiarkowane, w większości przemijające, ustępujące bez leczenia; najczęściej rumień, ból i świąd. W pojedynczych przypadkach po podaniu kolejnej dawki przemijające reakcje przypominające (recall reactions) w postaci rumienia w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Zmniejszenie GFR obejmuje wzrost stężenia kreatyniny we krwi, przewlekłą chorobę nerek oraz zaburzenia czynności nerek. Często: nadwrażliwość; zapalenie trzustki; podwyższone stężenie homocysteiny we krwi (w tym hiperhomocysteinemia). Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia czynności wątroby: wzrost aktywności AlAT powyżej 3-krotności GGN; w części przypadków wzrost aktywności aminotransferaz ustępuje w trakcie kontynuacji leczenia. Podwyższona aktywność aminotransferaz oraz reakcja anafilaktyczna mogą prowadzić do odstawienia leczenia.

Ciąża: brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach obserwowano toksyczność dla matek. Stosowanie w okresie ciąży można rozważać po ocenie oczekiwanych korzyści dla matki wobec potencjalnego zagrożenia dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy giwosyran lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dane farmakodynamiczne i toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie giwosyranu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym szybkie wchłanianie, tmax w osoczu 0,5–2 h. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >90% w zakresie stężeń obserwowanych u ludzi. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 10,4 l; po podaniu podskórnym dystrybucja głównie do wątroby. Metabolizm: metabolizowany przez nukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Głównym metabolitem osoczowym, o sile działania równej związkowi macierzystemu, jest czynny metabolit AS(N-1)3' o ekspozycji osoczowej ok. 45% (AUC0–24) względem giwosyranu. Badania in vitro wskazują, że nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Eliminacja: giwosyran i jego czynny metabolit eliminowane z osocza głównie w wyniku metabolizmu; okres półtrwania w końcowej fazie ok. 5 h. W ciągu 24 h od podania podskórnego w moczu w postaci niezmienionej wykrywa się odpowiednio 14% i 13% podanej dawki giwosyranu i metabolitu. Klirens nerkowy: 1,22–9,19 l/h dla giwosyranu oraz 1,40–12,34 l/h dla czynnego metabolitu. Liniowość i kumulacja: farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 0,35–2,5 mg/kg mc.; powyżej 2,5 mg/kg mc. ekspozycja rośnie nieco szybciej niż proporcjonalnie do dawki. Przy długotrwałym stosowaniu w dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu farmakokinetyka niezależna od czasu; po podaniu wielokrotnym nie dochodzi do kumulacji giwosyranu ani metabolitu w osoczu. Zależności PK/PD: stężenie osoczowe nie odzwierciedla zakresu ani czasu działania farmakodynamicznego – z uwagi na ukierunkowanie na wątrobę stężenia w osoczu spadają gwałtownie wskutek wychwytu wątrobowego, a długi okres półtrwania w wątrobie zapewnia przedłużone działanie utrzymujące się przez miesięczny odstęp między dawkami. Zaburzenia czynności wątroby: u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami (bilirubina ≤1 × GGN i AspAT >1 × GGN, lub bilirubina >1 × GGN do 1,5 × GGN) ekspozycja osoczowa i farmakodynamika porównywalne jak przy prawidłowej czynności wątroby. Brak badań w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥60) znaczącą współzmienną farmakokinetyki była masa ciała, a nie wiek. Populacje szczególne: brak badań u pacjentów >65 lat; wiek nie był znaczącą współzmienną farmakokinetyki. Nie stwierdzono różnic farmakokinetyki ani farmakodynamiki zależnych od płci lub rasy. Dzieci i młodzież: przy dawce 2,5 mg/kg mc. oczekuje się, że u młodzieży ≥12 lat ekspozycja będzie podobna jak u dorosłych o tej samej masie ciała.