Glasdegib

Lek przeciwnowotworowy; inhibitor szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh) – wiąże się z transbłonowym białkiem Smoothened (SMO), zmniejszając aktywność czynnika transkrypcyjnego GLI i dalszej sygnalizacji szlaku. Sygnalizacja Hh warunkuje utrzymanie populacji białaczkowych komórek macierzystych (LSC); zahamowanie SMO obniża stężenie GLI1 w komórkach AML oraz ich potencjał do inicjowania białaczki. Aktywność szlaku Hh wpływa również na oporność na chemioterapię i terapię celowaną. W przedklinicznym modelu AML w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce hamował wzrost guza silniej niż każdy z leków w monoterapii, choć mechanizm działania skojarzonego nie jest w pełni poznany.

Ostra białaczka szpikowa (AML) nowo zdiagnozowana, de novo lub wtórna, u dorosłych niekwalifikujących się do standardowej chemioterapii indukującej – w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - ryzyko śmierci zarodka lub płodu albo poważnych wad wrodzonych - możliwa obecność w nasieniu oraz zaburzenie męskich funkcji rozrodczych - wydłużenie odstępu QT - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - zastoinowa niewydolność serca - zaburzenia elektrolitowe - jednoczesne stosowanie produktów wydłużających odstęp QT lub silnych inhibitorów CYP3A4 - toksyczność wątrobowa lub hematologiczna - zdarzenia niepożądane dotyczące mięśni, w tym skurcze mięśni - wcześniejsze zaburzenia czynności nerek lub czynniki ryzyka dysfunkcji nerek - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm zależny głównie od CYP3A4; CYP2C8 i UGT1A9 odgrywają niewielką rolę. Substancje zwiększające stężenie glasdegibu – silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol (400 mg raz na dobę przez 7 dni) zwiększał AUC ok. 2,4-krotnie i Cmax o 40% pojedynczej dawki 200 mg glasdegibu; wymagana ostrożność. Ostrożność również z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 – boceprewir, kobicystat, koniwaptan, itrakonazol, pozakonazol, telaprewir, troleandomycyna, worykonazol, rytonawir oraz grejpfrut lub sok grejpfrutowy – mogą zwiększać stężenie glasdegibu. Gdy to możliwe, preferowany jednoczesny lek niehamujący lub minimalnie hamujący CYP3A4. Substancje zmniejszające stężenie glasdegibu – silne induktory CYP3A4: ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 11 dni) zmniejszała AUC o 70% i Cmax o 35% pojedynczej dawki 100 mg; należy unikać stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 – karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego. Umiarkowane induktory CYP3A4: efawirenz zmniejsza AUC glasdegibu o 55% i Cmax o 25%. Należy unikać umiarkowanych induktorów CYP3A4 – bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, nafcyliny – również mogą zmniejszać stężenie glasdegibu. Jeśli nie można uniknąć umiarkowanego induktora CYP3A4, konieczne zwiększenie dawki. Leki zmieniające pH żołądka bez wpływu na ekspozycję: jednoczesne podanie z inhibitorem pompy protonowej (rabeprazolem) nie zmieniało ekspozycji na glasdegib; brak przeciwwskazań do łączenia z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego – inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 i miejscowymi lekami zobojętniającymi. Interakcje farmakodynamiczne – wydłużenie odstępu QT: glasdegib może wydłużać odstęp QT, dlatego wymaga starannego rozważenia jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi QT lub wywołującymi torsade de pointes – amiodaronem, dyzopiramidem, dofetylidem, ibutylidem, sotalolem, chinidyną, droperydolem, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną, pimozydem. Wpływ na transportery: w warunkach in vitro glasdegib może hamować glikoproteinę P (w przewodzie pokarmowym) oraz BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) w stężeniach istotnych klinicznie – ostrożność z substratami P-gp (np. digoksyną) lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym. In vitro możliwe też hamowanie transporterów MATE1 i MATE2K w stężeniach istotnych klinicznie.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania oraz badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt glasdegib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak ciąży. Konieczna skuteczna antykoncepcja przez cały czas leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni: glasdegib może być obecny w nasieniu. Istnieje ryzyko ekspozycji poprzez nasienie; w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczną antykoncepcję, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub w wieku rozrodczym. Zakaz dawstwa nasienia w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy glasdegib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: dane niekliniczne wskazują, że glasdegib może zaburzać funkcje rozrodcze u mężczyzn. Mężczyznom przed leczeniem zaleca się poradę dotyczącą metod zachowania płodności. Na podstawie mechanizmu działania może upośledzać płodność u kobiet.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy zmęczeniu lub innych objawach (skurcze mięśni, ból, nudności) upośledzających prawidłową reakcję wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie szybkie; po pojedynczej dawce 100 mg mediana Tmax ok. 2 h, a w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę ok. 1,3–1,8 h. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym ok. 77,1% względem drogi dożylnej. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejsza ekspozycję (AUCinf) o 16% względem podania na czczo, co nie jest istotne klinicznie; może być przyjmowany niezależnie od posiłku. Ekspozycja (Cmax i AUCtau) rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 5–600 mg raz na dobę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro 91%; pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) ok. 188 l. Metabolizm: główne szlaki to N-demetylacja, glukuronidacja, utlenianie i dehydrogenacja. Metabolity N-demetyl i N-glukuronid stanowią odpowiednio 7,9% i 7,2% radioaktywności krążącej w osoczu. W osoczu dominuje glasdegib niezmieniony (69,4% materiału pochodzącego z leku). Substrat CYP3A4: in vitro podlega wpływowi inhibitorów i induktorów CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 zwiększa AUCinf ok. 2,4-krotnie i Cmax o 40% (dawka 200 mg). Silny induktor CYP3A4 zmniejsza AUCinf o 70% i Cmax o 35% (dawka 100 mg). Należy unikać silnych induktorów CYP3A4; ostrożnie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu ok. 17,4 ± 3,7 h po pojedynczej dawce 100 mg; klirens pozorny po podaniu doustnym ok. 6,45 l/h. Po dawce znakowanej radioaktywnie odzysk w moczu i kale wynosił odpowiednio ok. 48,9% i 41,7% (łącznie ok. 90,6%). Glasdegib niezmieniony w moczu i kale stanowił odpowiednio 17,2% i 19,5% dawki. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja całkowita (AUCinf, Cmax) podobna przy prawidłowej czynności i przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B Childa-Pugha), a przy ciężkich (klasa C) średnie geometryczne AUCinf i Cmax mniejsze odpowiednio o 24% i 42%. Ekspozycja na frakcję niezwiązaną (AUCinf) większa o 18% i 16% odpowiednio przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach, a Cmax niezwiązanego wyższe o 1% przy umiarkowanych i mniejsze o 11% przy ciężkich – zmiany nieistotne klinicznie. Zaburzenia czynności nerek: AUCinf wzrasta o 105% i 102% odpowiednio przy umiarkowanych (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) i ciężkich (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniach względem prawidłowej czynności (eGFR ≥ 90 ml/min); Cmax wzrasta odpowiednio o 37% i 20% – zmiany nieistotne klinicznie. Populacje szczególne: wiek, płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę.