Glibenklamid

Pochodna sulfonylomocznika drugiej generacji o krótkim okresie półtrwania; należy do leków przeciwcukrzycowych działających na komórki beta trzustki poprzez hamowanie kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Działanie hipoglikemizujące polega na zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi przez stymulację uwalniania insuliny przez trzustkę; efekt ten zależy od obecności aktywnych komórek beta lub komórek beta uaktywnionych przez glibenklamid w wysepkach trzustkowych, w niektórych przypadkach cukrzycy noworodkowej. Podstawowe znaczenie ma stymulacja wydzielania insuliny w reakcji na posiłek – wzmacnia poposiłkową odpowiedź insulinotropową. Za minimalne aktywne stężenie dla tego efektu przyjmuje się 30-50 ng/ml. Skuteczny u pacjentów z mutacjami genów kodujących kanał potasowy wrażliwy na ATP w komórkach β oraz z przejściową cukrzycą noworodkową związaną z chromosomem 6q24. Ponadto stosowanie może przyczynić się do poprawy pewnych deficytów neurologicznych u pacjentów z cukrzycą noworodkową spowodowaną mutacjami genu KCNJ11 lub ABCC8, takich jak epilepsja, zaburzenia funkcji motorycznych lub hipotonia, z wykorzystaniem mechanizmu niezależnego od wydzielania insuliny.

Cukrzyca noworodkowa u noworodków, niemowląt i dzieci. Skuteczność jako pochodnej sulfonylomocznika wykazano u pacjentów z mutacjami genów kodujących kanał potasowy wrażliwy na ATP w komórkach β oraz w przejściowej cukrzycy noworodkowej związanej z chromosomem 6q24.

Postać doustna (zawiesina) podawana bezpośrednio do ust dziecka za pomocą strzykawki doustnej z podziałką w ml. Podawana doustnie w postaci gotowej do użycia zawiesiny za pomocą strzykawki z podziałką, bezpośrednio do ust dziecka. Z uwagi na brak badań interakcji z mlekiem i pomimo braku wpływu pokarmu na wchłanianie glibenklamidu, zaleca się podawanie 15 minut przed karmieniem dziecka mlekiem. Należy unikać podawania przez rurkę do karmienia. Terapię powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu cukrzycy o bardzo wczesnym początku. Terapię glibenklamidem w zawiesinie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z cukrzycą o bardzo wczesnym początku. Rozpoczęcie i zwiększanie dawki: rozpoczęcie od dawki 0,2 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych przed karmieniem (w tym karmieniem butelką) i zwiększanie o 0,2 mg/kg mc. do chwili uzyskania uniezależnienia od insuliny. W fazie stopniowego zwiększania dawki wymagane jest uważne monitorowanie przez lekarza prowadzącego. Wprowadzenie szpitalne: rozpoczęcie od 0,2 mg/kg mc./dobę w dwóch podaniach; w dniu 1. podaje się insulinę podstawową i bolus insuliny. W dniu 2., jeśli insulina podawana jest podskórnie, można odstawić insulinę podstawową. Przy stosowaniu pompy insulinowej należy zmniejszyć podstawową dawkę z pompy o 50% i zmniejszać dalej w zależności od pomiarów glikemii z krwi włośniczkowej. W okresie przejścia podaje się bolusy insuliny lub bolusy z pompy przy posiłkach dla utrzymania kontroli glikemii. Od dnia 2. do końca fazy zwiększania dawki, przy stężeniu glukozy we krwi włośniczkowej ≥7 mmol/l, dawkę zwiększa się o 0,2 mg/kg mc. Wprowadzenie ambulatoryjne: rozpoczęcie od 0,2 mg/kg mc./dobę w dwóch podaniach i zwiększanie stopniowo co tydzień o 0,2 mg/kg mc. Wraz ze zwiększaniem dawki zwykle możliwe jest zmniejszenie, a następnie odstawienie insuliny. Poczynając od tygodnia 2., przy stężeniu glukozy we krwi ≥7 mmol/l, dawkę zwiększa się o 0,2 mg/kg mc./dobę i zmniejsza dawkę insuliny. Dawka podtrzymująca i leczenie długotrwałe: średnia dawka dobowa wynosi zwykle od około 0,2 do 0,5 mg/kg mc./dobę u większości pacjentów z cukrzycą noworodkową. Okazjonalnie obserwowano większe dawki, przy czym dawki do 2,8 mg/kg mc./dobę podawano pomyślnie bez działań niepożądanych. W przypadku częściowej odpowiedzi na mniejsze dawki (zmniejszone zapotrzebowanie na insulinę), w wybranych przypadkach można spróbować zwiększyć dawkę do 2,8 mg/kg mc./dobę. U niektórych dzieci lepszą kontrolę glikemii uzyskuje się, podając glibenklamid 3 lub 4 razy na dobę. W przypadku braku poprawy (niezmieniona dawka insuliny, zbliżona kontrola glikemii i brak poprawy neurologicznej) leczenie należy przerwać. Zmniejszanie dawki / ryzyko hipoglikemii: czasem stężenie glukozy spada mimo stałej dawki, dlatego aby uniknąć hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie. Decyzję o zmniejszeniu dawki podejmuje lekarz prowadzący, z pewnością gdy stężenie glukozy spada poniżej 4 mmol/l (72 mg/dl). Ograniczenia dawki dobowej: dawka dobowa nie powinna być większa niż 1 ml/kg mc./dobę. Mocy 0,6 mg/ml nie należy stosować w dawce większej niż 0,6 mg/kg mc./dobę. Dla mocy 0,6 mg/ml maksymalna zalecana dawka zależy od masy ciała: do 10 kg – 0,6 mg/kg mc./dobę; 11–12 kg – 0,5; 13–15 kg – 0,4; 16–20 kg – 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie: w okresie zwiększania dawki należy monitorować stężenie glukozy we krwi włośniczkowej cztery razy na dobę i przed odpoczynkiem nocnym, ponieważ zapotrzebowanie na insulinę może nadal spadać lub może zajść konieczność dostosowania dawki. Po uzyskaniu stanu stabilnego codzienne monitorowanie nie jest konieczne, z wyjątkiem sytuacji z zagrożeniem braku równowagi metabolicznej. We wszystkich przypadkach wymagane jest monitorowanie stężenia HbA1c co trzy miesiące. Bardzo duże stężenia glukozy: sporadycznie mogą występować bardzo duże stężenia glukozy, tzn. >20 mmol/l (>360 mg/dl); w niektórych przypadkach spadają one po zastosowaniu zwykłej dawki. Wymagane jest uważne monitorowanie glikemii i podjęcie odpowiednich środków dla przywrócenia euglikemii (np. zastosowanie trzeciej dobowej dawki lub insuliny). Pominięcie dawki: istnieje ryzyko hiperglikemii; należy natychmiast skontrolować glikemię i jak najszybciej podać dawkę. Przy stężeniu glukozy >16,5 mmol/l należy sprawdzić obecność ketonurii lub ketonemii, a w razie obecności ciał ketonowych szybko podać insulinę we wstrzyknięciu w celu przywrócenia stanu metabolicznego. Sytuacje szczególne: przy współistniejących zakażeniach, urazach, wstrząsie lub znieczuleniu może być konieczne dostosowanie dawki; w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych glibenklamid należy zastąpić insuliną; w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki; w sytuacjach wyjątkowego stresu (uraz, zabieg, infekcje z gorączką) może być konieczna przejściowa zmiana leczenia na insulinę. Zaburzenia czynności nerek: przy nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wymagana jest modyfikacja dawki; leczenie należy rozpocząć od najniższych poziomów dawki, ściśle ich przestrzegając, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych. Zaburzenia czynności wątroby: przy nasileniu od łagodnego do umiarkowanego wymagana jest modyfikacja dawki; leczenie rozpoczyna się od najniższych poziomów dawki, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych. Pacjenci zagrożeni: u pacjentów niedożywionych, ze znaczną zmianą stanu ogólnego, spożywających nieregularne ilości kalorii oraz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby leczenie rozpoczyna się od najniższych poziomów dawek, ściśle ich przestrzegając, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych. Uwaga farmaceutyczna: zawiesina nie jest biorównoważna (rozdrobnionym) tabletkom zawierającym taką samą ilość glibenklamidu.

Nasilenie działania hipoglikemizującego (ryzyko hipoglikemii): produkty silnie wiążące się z białkami wypierają glibenklamid z białek osocza, co nasila jego działanie – doustne leki przeciwzakrzepowe, fenytoina, salicylany i inne NLPZ. Ponadto: inhibitory ACE; steroidy anaboliczne i męskie hormony płciowe; blokery receptorów beta; biguanidy; chloramfenikol; klarytromycyna; klonidyna; pochodne kumaryny; cyklofosfamidy; dizopiramid; fenfluramina; fenyramidol; fibraty; fluoksetyna; guanetydyna; heparyna; ifosfamid; insulina; długodziałające sulfonamidy; inhibitory MAO; mikonazol; inne doustne leki przeciwcukrzycowe; oksypentyfilina; oksyfenbutazon; fosfamidy; probenecyd; antybiotyki chinolonowe; rezerpina; salicylany; kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem); związki tetracyklinowe; tritokwalina. Osłabienie działania hipoglikemizującego (ryzyko hiperglikemii): acetazolamid; adrenalina (epinefryna) i inne leki sympatykomimetyczne; barbiturany; blokery kanałów wapniowych; cymetydyna; diazoksyd; diuretyki; izoniazyd; duże dawki środków przeczyszczających; kwas nikotynowy w dużych dawkach; estrogeny; pochodne fenotiazyny; fenytoina; progestageny; ryfampicyna; hormony tarczycy; kortykosteroidy; glukagon. Bosentan zwiększa aktywność enzymów wątrobowych, co prowadzi do nieodpowiedniej kontroli glikemii. Kierunek działania nieprzewidywalny (nasilenie lub osłabienie): antagoniści receptorów H2. Sympatolityki i maskowanie hipoglikemii: pod wpływem leków sympatolitycznych – beta-blokerów, klonidyny, guanetydyny i rezerpiny – objawy adrenergicznej przeciwregulacji do hipoglikemii mogą być osłabione lub nieobecne. Pochodne kumaryny: glibenklamid może nasilać lub osłabiać działanie pochodnych kumaryny, co grozi podaniem nieprawidłowej dawki. Cyklosporyna: glibenklamid może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu i potencjalnie zwiększać jej toksyczność; zalecane monitorowanie i dostosowanie dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Kolesewelam: wiąże glibenklamid i zmniejsza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego; interakcji nie obserwowano, gdy glibenklamid podano co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem, dlatego zachowanie tego odstępu jest zalecane. Alkohol: przeciwwskazany – gwałtowne lub przewlekłe spożycie alkoholu, a także nadmierne spożycie przez osoby pijące sporadycznie, może osłabiać lub niebezpiecznie nasilać działanie hipoglikemizujące w wyniku opóźnienia metabolicznej inaktywacji glibenklamidu; w bardzo rzadkich przypadkach po jednoczesnym zastosowaniu alkoholu i glibenklamidu występowały reakcje disulfiramopodobne.

Najcięższym działaniem niepożądanym jest hipoglikemia. Do najczęstszych należą również przemijająca biegunka i ból nadbrzusza. Ciężka hipoglikemia może wystąpić u każdego pacjenta otrzymującego pochodną sulfonylomocznika; glibenklamid, ze względu na stosunkowo długi czas działania, może wywoływać ciężką hipoglikemię częściej niż pochodne krócej działające. Ogólnie profil bezpieczeństwa glibenklamidu jest zgodny z profilem innych pochodnych sulfonylomocznika. W leczeniu cukrzycy noworodkowej u dzieci – bardzo często: hipoglikemia, przemijająca biegunka, ból nadbrzusza, wymioty, niestrawność, neutropenia oraz przemijające zwiększenie aktywności transaminaz i wysypka; często: niewyraźne widzenie i przebarwienia zębów. Zaburzenia oka: zamglone widzenie, które może być wynikiem płynu wpływającego oraz wypływającego z oka ze względu na wysokie stężenie cukru we krwi. U dorosłych leczonych glibenklamidem opisano dodatkowo – zaburzenia oka: przejściowe zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie lub zaburzenia akomodacji), zwłaszcza na początkowym etapie leczenia, bez zmian glikemii. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: w pojedynczych przypadkach nadwrażliwość na światło; wysypka skórna, świąd, pokrzywka, alergiczna reakcja skórna, a sporadycznie u osób dorosłych wykwity pęcherzowe, złuszczające zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne, w tym duszność, niedociśnienie i wstrząs. Zaburzenia krwi: zaburzenia hematologiczne, zwykle ustępujące po zakończeniu leczenia; hipereozynofilia, leukopenia, łagodna lub ciężka trombocytopenia mogąca prowadzić do plamicy; rzadko agranulocytoza, anemia hemolityczna, aplazja szpiku kostnego i pancytopenia. Glibenklamid wiązano z ostrymi napadami porfirii i uznaje się go za niebezpieczny u pacjentów z porfirią.

W ciąży glibenklamid jest przeciwwskazany; kobietom w wieku rozrodczym planującym ciążę zaleca się zmianę leczenia z doustnego glibenklamidu na insulinę. Do kontroli glikemii u ciężarnych zalecana jest insulina. Dane u ludzi: wg ograniczonych opublikowanych danych stosowanie w I trymestrze nie wydaje się zwiększać ryzyka wad wrodzonych; dla II i III trymestru nie stwierdzono działania fetotoksycznego. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne. Przenikanie przez łożysko zwykle niewielkie, z dużą zmiennością międzyosobniczą. Laktacja: dozwolony – dane od 11 karmiących matek wskazują, że glibenklamid nie przenika do mleka kobiecego, nie zgłaszano hipoglikemii u karmionych piersią noworodków. Karmienie piersią wydaje się dopuszczalne, jednak w ramach ostrożności zalecane monitorowanie glikemii u niemowląt karmionych wyłącznie piersią. Płodność: brak danych klinicznych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko, efekt w ciągu ok. 2,5 godziny, utrzymuje się do 15 godzin, mimo okresu półtrwania 5–10 godzin. Maksymalne stężenia w osoczu zwykle w ciągu 2–4 godzin; wchłanianie może być wolniejsze u pacjentów z hiperglikemią oraz zależeć od wielkości cząstek postaci leku. Stężenia w surowicy po podaniu tabletek niemikronizowanych nie są biorównoważne z tabletkami mikronizowanymi. Postać zawiesiny doustnej cechuje się większą biodostępnością i szybszym osiąganiem Cmax niż rozdrobnione tabletki – maksymalne stężenia osiągane ok. 0,5 godziny wcześniej, a Cmax o ok. 40% większe niż dla rozdrobnionych tabletek. Populacja pediatryczna: stężenia w osoczu u dzieci i młodzieży o ok. 30–60% mniejsze niż u dorosłych; przy mniejszej masie ciała stężenie rośnie, przekraczając wartości u dorosłych jedynie w minimalnym zakresie u osób o słabym metabolizmie. Dystrybucja: silnie wiąże się z albuminą osocza (99%), co może powodować interakcje z niektórymi lekami, ale nie ulega łatwo wyparciu przez kwaśne substancje. Metabolizm: całkowicie metabolizowany w wątrobie do 3 nieaktywnych metabolitów; metabolit główny jest tylko bardzo słabo czynny. CYP2C9 w znacznym stopniu przyczynia się do metabolizmu glibenklamidu in vivo. Eliminacja: wydalanie z żółcią (60%) i moczem (40%); zakończone po 45–72 godzinach. Okres półtrwania dla zawiesin wynosi niemal 8 godzin, nieco krócej niż dla rozdrobnionych tabletek. Czas działania sięga do 24 godzin. Zaburzenia czynności wątroby: zmniejszają metabolizm glibenklamidu i znacznie spowalniają jego eliminację. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie metabolitów z żółcią zwiększa się proporcjonalnie do ciężkości zaburzenia czynności nerek; eliminacja pozostaje niezmieniona, o ile klirens kreatyniny utrzymuje się powyżej 30 ml/min.