Glicerolu fenylomaślan

Grupa: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; kod ATC A16AX09; substancja wiążąca azot. Chemicznie trigliceryd – 3 cząsteczki kwasu 4-fenylomasłowego związane ze szkieletem glicerolu. Kontekst choroby: zaburzenia cyklu mocznikowego to dziedziczne niedobory enzymów lub transporterów niezbędnych do syntezy mocznika z amoniaku; ich brak prowadzi do nagromadzenia amoniaku w toksycznym stężeniu we krwi i mózgu. Mechanizm: hydroliza przez lipazy trzustkowe uwalnia kwas 4-fenylomasłowy, który poprzez beta-utlenianie przekształca się w kwas fenylooctowy – aktywny fragment cząsteczki. Kwas fenylooctowy jest sprzęgany z glutaminą (zawierającą 2 atomy azotu) poprzez acetylację w wątrobie i nerkach, tworząc fenyloacetyloglutaminę wydalaną przez nerki. Fenyloacetyloglutamina, podobnie jak mocznik, zawiera 2 mole azotu i stanowi alternatywny nośnik wydalania nadmiaru azotu. Elektrofizjologia: nie wpływa na wydłużenie odstępu QT/QTc.

Przewlekłe leczenie wspomagające zaburzeń cyklu mocznikowego, których nie można skutecznie leczyć wyłącznie ograniczeniem spożycia białka lub suplementacją aminokwasów; obejmuje niedobory: syntetazy karbamoilofosforanowej I (CPS), karbamoilotransferazy ornitynowej (OTC), syntetazy argininobursztynianowej (ASS), liazy argininobursztynianowej (ASL), arginazy I (ARG) oraz translokazy ornitynowej (zespół hiperamonemia-hiperornitynemia-homocytrulinemia, HHH). Wymaga jednoczesnej diety ubogobiałkowej, w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów, argininy, cytruliny oraz bezbiałkowych suplementów kalorycznych.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii zaburzeń cyklu mocznikowego. Stosowany łącznie z dietą ograniczającą spożycie białka, w niektórych przypadkach z suplementami diety (niezbędne aminokwasy, arginina, cytrulina, suplementy kaloryczne niezawierające białka), zależnie od dziennego spożycia białka niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Dawkę dobową dostosowuje się indywidualnie, zależnie od tolerancji białka i wymaganego dobowego spożycia białka. Leczenie zwykle przez całe życie, chyba że wykonany zostanie ortotopowy przeszczep wątroby. Dorośli i dzieci: całkowita dawka dobowa obliczana na podstawie powierzchni ciała, w zakresie 4,5–11,2 ml/m2/dobę (5,3–12,4 g/m2/dobę); dawkę dobową dzieli się na równe części podawane podczas każdego posiłku lub karmienia (trzy do sześciu razy na dobę). Każdą dawkę zaokrągla się w górę do najbliższych 0,1 ml u pacjentów poniżej 2 lat oraz 0,5 ml u pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Dawkowanie u dzieci i młodzieży takie samo jak u dorosłych. Zalecana dawka różni się w zależności od wcześniejszego leczenia. Dawka początkowa u pacjentów wcześniej nieleczonych fenylomaślanem: 8,5 ml/m2/dobę (9,4 g/m2/dobę) przy powierzchni ciała poniżej 1,3 m2 oraz 7 ml/m2/dobę (8 g/m2/dobę) przy powierzchni ciała ≥1,3 m2. Pacjenci wcześniej stosujący sodu fenylomaślan powinni otrzymywać dawkę zawierającą taką samą ilość kwasu fenylomasłowego. Przeliczenie: dawka dobowa (ml) = dawka dobowa sodu fenylomaślanu w tabletkach (g) × 0,86; dawka dobowa (ml) = dawka dobowa sodu fenylomaślanu w proszku (g) × 0,81. Pacjenci wcześniej otrzymujący iniekcje sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu – po uzyskaniu stabilizacji i normalizacji stężenia amoniaku – powinni otrzymywać dawkę z górnego zakresu leczniczego (11,2 ml/m2/dobę), z oznaczaniem amoniaku w osoczu dla dalszego ustalania dawki. Przestawienie z sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu (schemat do 24 godzin u pacjentów ustabilizowanych, bez hiperamonemii): Krok 1 – 100% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 50% dawki glicerolu fenylomaślanu przez 4–8 godzin; Krok 2 – 50% dawki sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu oraz 100% dawki glicerolu fenylomaślanu przez 4–8 godzin; Krok 3 – odstawienie sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu i kontynuacja pełnej dawki glicerolu fenylomaślanu zgodnie ze schematem karmienia przez 4–8 godzin. Dostosowanie i monitorowanie: dawkę dobową dostosowuje się indywidualnie do szacowanej zdolności syntezy mocznika, tolerancji białka i dziennego spożycia białka. Około 16% masy białka stanowi azot; wobec usuwania ~47% azotu diety jako produktów odpadowych i przekształcenia ~70% kwasu 4-fenylomasłowego do fenyloacetyloglutaminy wydalanej z moczem, wyjściowa szacowana dawka to 0,6 ml na każdy gram białka spożytego w ciągu 24 godzin. Dostosowanie wg stężenia amoniaku: dawkę dobiera się tak, aby stężenie amoniaku w osoczu na czczo było niższe niż połowa górnej granicy normy (GGN) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. U niemowląt i małych dzieci (na ogół poniżej 6 lat), gdzie pomiar na czczo jest niepewny z powodu częstych karmień, wynik pierwszego porannego pomiaru amoniaku powinien być poniżej GGN. Dostosowanie wg fenyloacetyloglutaminy w moczu: pomiar stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu może służyć do dostosowania dawki i oceny przestrzegania zaleceń; każdy gram wydalany w ciągu 24 godzin odpowiada azotowi pochodzącemu z 1,4 grama białka diety. Gdy wydalanie jest niewystarczające do pokrycia dziennej dawki białka, a amoniak na czczo przekracza połowę GGN, dawkę należy zwiększyć, uwzględniając niepokrytą ilość białka oszacowaną wg 24-godzinnego wydalania fenyloacetyloglutaminy. Wartości mogące wskazywać na nieprzestrzeganie zaleceń lub niewłaściwe podawanie: 9 000 μg/ml u pacjentów poniżej 2 lat; 7 000 μg/ml u pacjentów ≥2 lat o powierzchni ciała ≤1,3; 5 000 μg/ml u pacjentów ≥2 lat o powierzchni ciała >1,3. Cel kontroli: amoniak w granicach normy u pacjentów poniżej 2 lat, a poniżej połowy GGN na czczo u pacjentów starszych. Dostosowanie wg stężeń fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu: stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu jest na ogół mniejszy niż 1 u pacjentów bez kumulacji fenylooctanu. Przy stosunku powyżej 2,5 dalsze zwiększanie dawki może nie zwiększać wytwarzania fenyloacetyloglutaminy z powodu wysycenia sprzęgania; wówczas zwiększenie częstości dawkowania może obniżyć stężenie fenylooctanu i zmniejszyć ten stosunek. Przy każdej zmianie dawki należy ściśle monitorować stężenie amoniaku. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę przyjmuje się zaraz po zauważeniu; jeśli jednak kolejna zaplanowana dawka wypada w ciągu 2 godzin u dorosłych lub 30 minut u dzieci, dawki pominiętej się nie przyjmuje i kontynuuje zwykły schemat; nie stosuje się dawki podwójnej. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): dawkę dobiera się ostrożnie, zwykle rozpoczynając od dolnej granicy zakresu, ze względu na częstsze pogorszenie czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby współistniejące i inne leczenie. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na wątrobową przemianę kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może występować wyższe stężenie fenylooctanu i zwiększony stosunek fenylooctan/fenyloacetyloglutamina; u dorosłych i dzieci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami dawkę rozpoczyna się od najniższego zakresu (4,5 ml/m2/dobę) i utrzymuje najniższą dawkę niezbędną do kontroli amoniaku. Stosunek fenylooctan/fenyloacetyloglutamina powyżej 2,5 może wskazywać na nasycenie reakcji przemiany i konieczność zmniejszenia dawki lub zwiększenia częstości podawania. Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; leczenie najlepiej rozpoczynać i prowadzić najniższą dawką niezbędną do kontroli stężenia amoniaku. Sposób podania: doustnie lub do przewodu pokarmowego. Przyjmowany wraz z posiłkami, bezpośrednio do ust za pomocą strzykawki doustnej. Nie należy dodawać ani mieszać z dużą ilością płynów, ponieważ glicerolu fenylomaślan jest cięższy niż woda, co może prowadzić do podania niepełnej dawki. Możliwe podanie przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną (silikon medyczny z oznakowaniem CE) u pacjentów niemogących przyjmować doustnie. Pacjenci zdolni do połykania płynów powinni przyjmować doustnie, nawet jeśli założono sondę. Nie zaleca się podawania dawki ≤0,5 ml przez sondę nosowo-żołądkową, gastrostomijną lub nosowo-jelitową ze względu na niski odsetek odzyskanej dawki. Niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) oraz niedobór CYTRYNY (cytrulinemia typu 2): nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tych populacjach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - leczenie ostrej hiperamonemii - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji, chyba że stan kliniczny wymaga podania Ostrożnie: - ryzyko ostrej hiperamonemii, w tym encefalopatii hiperamonemicznej, także w trakcie leczenia - niewydolność trzustki lub zaburzenia wchłaniania jelitowego z upośledzonym wchłanianiem fenylomaślanu i koniecznością ścisłego monitorowania amoniaku - ryzyko neurotoksyczności przy wysokim stężeniu kwasu fenylooctowego, zwłaszcza u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zwiększające stężenie amoniaku - jednoczesne stosowanie haloperydolu lub kwasu walproinowego mogące wywołać hiperamonemię

Jako induktor CYP3A4 może wpływać na produkty metabolizowane głównie tym szlakiem; w badaniach in vivo glicerolu fenylomaślan oraz jego metabolity – kwas fenylooctowy i kwas 4-fenylomasłowy – okazały się słabymi induktorami CYP3A4, a ekspozycja na glicerolu fenylomaślan obniżała ekspozycję ogólnoustrojową na midazolam o ok. 32% przy jednoczesnym wzroście ekspozycji na jego 1-hydroksy metabolit, co wskazuje na indukcję CYP3A4 przy stabilnym dawkowaniu. W konsekwencji efekty terapeutyczne lub stężenie substratów tego enzymu, w tym niektórych doustnych środków antykoncepcyjnych, mogą ulec zmniejszeniu, a pełnej ich skuteczności nie można zagwarantować. Ostrożność wskazana wobec substratów CYP2D6 – nie można wykluczyć wpływu na ten izoenzym. Wpływu na pozostałe izoenzymy CYP nie badano u ludzi i nie można go wykluczyć. Natomiast badania u ludzi dotyczące CYP2C9 oraz możliwości interakcji z celekoksybem nie wykazały dowodów interakcji. Ostrożności wymaga łączenie z produktami hamującymi aktywność lipazy oraz z lipazą podawaną w ramach enzymatycznej terapii zastępczej trzustki, ponieważ lipaza trawienna hydrolizuje glicerolu fenylomaślan do kwasu fenylomasłowego i glicerolu, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem interakcji z inhibitorami lipazy i lipazą podawaną w terapii zastępczej. Na stężenie amoniaku mogą wpływać niektóre leki: kortykosteroidy, kwas walproinowy, haloperydol i probenecyd.

Na początku leczenia mogą wystąpić ból brzucha, nudności, biegunka lub ból głowy; reakcje te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, nawet jeśli leczenie jest kontynuowane. Najczęściej (>5%) obserwowano: biegunkę, wzdęcia i bóle głowy (8,8% każdy), zmniejszenie apetytu (7,0%), wymioty (6,1%), zmęczenie, nudności i zaburzenia zapachu skóry (5,3% każdy). Często: zaburzenia metabolizmu i odżywiania – zmniejszenie łaknienia, zwiększenie łaknienia; zaburzenia psychiczne – jadłowstręt; zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy, ból głowy, drżenia; zaburzenia żołądka i jelit – wzdęcia, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, niestrawność, rozdęcie brzucha, zaparcia, dyskomfort w jamie ustnej, odruch wymiotny; zaburzenia skóry – nieprawidłowy zapach skóry, trądzik; zaburzenia układu rozrodczego – krwotok maciczny; zaburzenia ogólne – zmęczenie, obrzęk obwodowy; odchylenia w badaniach – zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie luki anionowej, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia witaminy D. Niezbyt często: infekcja wirusowa przewodu pokarmowego; niedoczynność tarczycy; hipoalbuminemia, hipokaliemia; ze strony układu nerwowego – opaczne odczuwanie smaku, letarg, parestezja, nadpobudliwość psychoruchowa, senność, zaburzenia mowy; zaburzenia psychiczne – dezorientacja, obniżenie nastroju; ze strony serca – niemiarowość komorowa; zaburzenia naczyniowe – uderzenia gorąca; ze strony układu oddechowego – bezgłos, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, ból jamy ustnej i gardła, podrażnienie gardła; ze strony przewodu pokarmowego – dyskomfort w jamie brzusznej, nieprawidłowe stolce, suchość w ustach, odbijanie, parcie na stolec, bóle w górnej i (lub) dolnej części brzucha, bolesna defekacja, stolce tłuszczowe, zapalenie jamy ustnej; ze strony wątroby i dróg żółciowych – ból pęcherzyka żółciowego; ze strony skóry – łysienie, nadmierne pocenie się, swędząca wysypka; ze strony układu mięśniowo-szkieletowego – bóle pleców, obrzęk stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, zapalenie powięzi podeszwowej; ze strony nerek – ból pęcherza moczowego; ze strony układu rozrodczego – brak menstruacji, nieregularne miesiączki; zaburzenia ogólne – głód, gorączka; odchylenia laboratoryjne – wzrost stężenia potasu we krwi, wzrost stężenia triglicerydów we krwi, nieprawidłowy zapis elektrokardiogramu, wzrost stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, wydłużony czas protrombinowy, wzrost liczby białych krwinek, wzrost masy ciała, zmniejszenie masy ciała. Dzieci i młodzież: w trakcie długotrwałego leczenia częściej niż u dorosłych występowały ból w nadbrzuszu (3 z 49 dzieci [6,1%] w porównaniu z 1 z 51 [2,0%] pacjentów dorosłych) i zwiększenie luki anionowej (2 z 49 dzieci [4,1%] w porównaniu z 0 na 51 pacjentów dorosłych [0%]). U pacjentów w wieku poniżej 2 miesięcy obserwowano: niedokrwistość, nadpłytkowość; zmniejszenie łaknienia; biegunkę, zaparcia, wzdęcia, chorobę refluksową przełyku; zmniejszenie stężenia aminokwasów, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów w wieku od 2 miesięcy do poniżej 2 lat: zaparcia, biegunka; wyprysk, podłużne bruzdy na paznokciach, wysypka.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone. Nie stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga leczenia. U kobiet w wieku rozrodczym leczeniu musi towarzyszyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak wpływu na płodność i funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; glicerol fenylomaślanu może wywoływać zawroty głowy lub ból głowy. W razie wystąpienia tych działań niepożądanych nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Prolek kwasu 4-fenylomasłowego. Po podaniu doustnym lipazy trzustkowe uwalniają kwas 4-fenylomasłowy ze szkieletu glicerolu w przewodzie pokarmowym, po czym w wyniku β-oksydacji powstaje kwas fenylooctowy. Kwas fenylooctowy jest następnie sprzęgany z glutaminą w wątrobie i nerkach przez fenyloacetylo-CoA:L-glutamino-N-acetylotransferazę, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest wydalana z moczem. Glicerolu fenylomaślan jest też hydrolizowany przez esterazy osocza (in vitro). Wchłanianie i stężenia: czas do C max kwasu 4-fenylomasłowego, kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy u zdrowych na czczo – odpowiednio 2, 4 i 4 h. Niezmieniony glicerolu fenylomaślan nie jest wykrywany w osoczu ani u zdrowych, ani u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ekspozycja rośnie w sposób zależny od dawki. Wchłanianie kwasu 4-fenylomasłowego jest o ~70–75% wolniejsze niż z sodu fenylomaślanu, a powierzchnia ciała jest najistotniejszą zmienną wyjaśniającą zmienność klirensu fenylooctanu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro 80,6–98,0% dla kwasu 4-fenylomasłowego, 37,1–65,6% dla kwasu fenylooctowego oraz 7–12% dla fenyloacetyloglutaminy (bez zależności od stężenia). Eliminacja: głównie z moczem w postaci fenyloacetyloglutaminy. Średni odsetek podanego kwasu 4-fenylomasłowego wydalonego jako fenyloacetyloglutamina w stanie równowagi wynosił ~68,9% u dorosłych i ~66,4% u dzieci i młodzieży z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Fenylooctan i kwas 4-fenylomasłowy stanowią niewielki odsetek metabolitów w moczu – każdy poniżej 1% podanej dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nasycenie sprzęgania kwasu fenylooctowego z glutaminą narasta wraz ze wzrostem dawki i nasileniem niewydolności wątroby (rosnący stosunek fenylooctan/fenyloacetyloglutamina w osoczu). U pacjentów z niewyrównaną marskością i encefalopatią wątrobową (klasa B i C wg Childa-Pugha) średnie C max fenylooctanu wynosiło 144 µg/ml po 6 ml dwa razy na dobę i 292 µg/ml po 9 ml dwa razy na dobę. Przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być zaburzona w ciężkiej niewydolności wątroby, a stosunek fenylooctan/fenyloacetyloglutamina w osoczu >2,5 wskazuje pacjentów ze zwiększonym ryzykiem podwyższonego stężenia fenylooctanu. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyki nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek ani u poddawanych hemodializie. Płeć: u kobiet po tej samej dawce zwykle obserwuje się wyższe stężenia wszystkich metabolitów w osoczu niż u mężczyzn. Dzieci i młodzież: klirens kwasu fenylooctowego zależy głównie od powierzchni ciała i wynosił odpowiednio 7,1; 10,9; 16,4 i 24,4 l/h u pacjentów w wieku <2 lat, 3–5 lat, 6–11 lat i 12–17 lat. U dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy klirens fenylooctanu wynosił 3,8 l/h.