Glofitamab

Grupa: przeciwnowotworowe przeciwciała monoklonalne; inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwnowotworowymi (kod ATC L01FX28). Glofitamab – bispecyficzne przeciwciało monoklonalne wiążące się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B oraz jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T. Mechanizm: jednoczesne wiązanie CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej, z następczą aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20.

Nawrotowy lub oporny na leczenie rozlany chłoniak z dużych komórek B bliżej nieokreślony (DLBCL NOS) u dorosłych niekwalifikujących się do przeszczepienia autologicznych komórek macierzystych – w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną. Nawrotowy lub oporny rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) u dorosłych po dwóch lub więcej terapiach układowych – w monoterapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na obinutuzumab - aktywne zakażenie Ostrożnie: - DLBCL z negatywną ekspresją CD20 z uwagi na możliwość mniejszej korzyści z leczenia - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, w tym reakcji zagrażających życiu - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT >3 × GGN i (lub) bilirubiny całkowitej >2 × GGN) występujące jednocześnie z CRS - ryzyko ciężkiego zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), mogącego zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - jednoczesne stosowanie substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym - przebyte nawracające lub przewlekłe zakażenia, choroby współistniejące predysponujące do zakażeń oraz uprzednie intensywne leczenie immunosupresyjne - ryzyko gorączki neutropenicznej - zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare) z miejscowym bólem i obrzękiem - masywne guzy zlokalizowane w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu z uwagi na ryzyko efektu masy - ryzyko zespołu rozpadu guza, zwłaszcza przy dużej masie guza, guzach o szybkiej proliferacji, osłabionej czynności nerek lub odwodnieniu - immunizacja żywymi szczepionkami podczas leczenia - ryzyko reakcji alergicznych związanych z polisorbatami

Formalnych badań interakcji nie wykonano; nie oczekuje się interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących ani transporterów. Mechanizm klinicznie istotny wynika jednak z uwalniania cytokin: przejściowe uwalnianie cytokin na początku terapii może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko dotyczy tygodnia po pierwszych dwóch dawkach (dzień 8. i 15. cyklu 1.) u chorych jednocześnie otrzymujących substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. warfarynę czy cyklosporynę. W okresie rozpoczynania leczenia konieczne jest monitorowanie pacjentów przyjmujących substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym. Brak wpływu na farmakokinetykę: jednoczesne podanie gemcytabiny lub oksaliplatyny nie zmienia farmakokinetyki glofitamabu.

Profil zależy od schematu leczenia (monoterapia vs skojarzenie z gemcytabiną i oksaliplatyną). Monoterapia. Bardzo często: zakażenia wirusowe; zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare); neutropenia; niedokrwistość; trombocytopenia; zespół uwalniania cytokin; hipofosfatemia; hipomagnezemia; hipokalcemia; hipokaliemia; ból głowy; zaparcie; biegunka; nudności; wysypka; gorączka. Często: zakażenia bakteryjne, zakażenia górnych dróg oddechowych, posocznica, zakażenia dolnych dróg oddechowych; zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zakażenia grzybicze; limfopenia; gorączka neutropeniczna; hiponatremia; zespół rozpadu guza; stan splątania; zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS); senność; drżenie; krwotok żołądkowo-jelitowy; wymioty; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, asparaginianowej, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy, enzymów wątrobowych oraz zwiększone stężenie bilirubiny we krwi. Niezbyt często: zapalenie rdzenia kręgowego (występujące jednocześnie z CRS); zapalenie jelita grubego. Leczenie skojarzone z gemcytabiną i oksaliplatyną. Bardzo często: COVID-19; zakażenia dróg oddechowych; zapalenie płuc; małopłytkowość; neutropenia; niedokrwistość; limfopenia; zespół uwalniania cytokin; hipokaliemia; hiponatremia; neuropatia obwodowa; nudności; biegunka; wymioty; ból brzucha; zaparcie; wysypka; bóle mięśniowo-szkieletowe; gorączka; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, asparaginianowej, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej. Często: zakażenia wirusem cytomegalii; zakażenia wywołane wirusem opryszczki; zakażenie dróg moczowych; posocznica; zakażenia Candida; zaostrzenie objawów nowotworu; gorączka neutropeniczna; hipomagnezemia; hipokalcemia; hipofosfatemia; zespół rozpadu guza; ICANS; ból głowy; stan zapalny płuc; zapalenie jelita grubego; zapalenie trzustki; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi. Niezbyt często: zapalenie płuc wywołane przez zakażenie Pneumocystis jirovecii; drżenie; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Zespół uwalniania cytokin (CRS). Dominujące działanie niepożądane; CRS dowolnego stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, którzy otrzymywali produkt w monoterapii, CRS stopnia 1. zgłoszono u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. W skojarzeniu CRS dowolnego stopnia wystąpił u 44,2% pacjentów, przy czym CRS stopnia 1. zgłoszono u 31,4% pacjentów, CRS stopnia 2. u 10,5% pacjentów, a CRS stopnia 3. u 2,3% pacjentów; nie zgłoszono przypadków CRS stopnia 4. ani przypadków zakończonych zgonem. Najczęściej pojawia się po pierwszej dawce; CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin, a częstość zmniejsza się przy kolejnych dawkach. Najczęstsze objawy CRS to gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). W leczeniu ciężkiego CRS stosowano tocilizumab, kortykosteroidy oraz tlen. Zespół neurotoksyczności (ICANS). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ICANS, w tym stopnia 3. i wyższego. Najczęściej występującymi objawami klinicznymi ICANS były: splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, drgawki, afazja i dysgrafia. W większości przypadków początek toksyczności neurologicznej występował równolegle z CRS; czas do wystąpienia większości objawów ICANS wynosił 1–7 dni, przy czym mediana wynosiła 2 dni po podaniu ostatniej dawki. Ciężkie zakażenia. W monoterapii zgłaszano je u 15,9% pacjentów; najczęściej występującymi (≥ 2%) były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%); zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów. W skojarzeniu ciężkie zakażenia zgłoszono u 22,7% pacjentów; najczęstsze to zapalenie płuc (5,8%), COVID-19 (4,7%) i zakażenie dolnych dróg oddechowych (2,9%), a zgon związany z zakażeniem u 3,5% pacjentów. Występują też zakażenia oportunistyczne – zakażenie wirusem CMV, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki stopnia 3. wywołane przez wirusa CMV, oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Stan zapalny płuc. Zdarzenia związane ze stanem zapalnym płuc (z wyjątkiem zapalenia płuc o etiologii zakaźnej) zgłoszono u 2 pacjentów (1,2%), którzy otrzymywali produkt w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną; oba przypadki zakończyły się zgonem. Neutropenia. Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) u 29,0% pacjentów w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni, a przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni) wystąpiła u 11,7% pacjentów. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów. Zaostrzenie objawów nowotworu (tumour flare). Zgłaszano u 11,7% pacjentów w monoterapii, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie stopnia 2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie stopnia 3. Większość przypadków wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku; mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania 3,5 dnia. Zespół rozpadu guza. Zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów w monoterapii i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 2 dni. Zapalenie jelita grubego. W monoterapii zgłoszono u 1 pacjenta (0,7%), stopnia 4., z czasem wystąpienia 104 dni; w leczeniu skojarzonym u 4/172 pacjentów (2,3%), w tym u dwóch pacjentów (1,2%) zdarzenia stopnia 3. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych może występować równocześnie z CRS – u 7 pacjentów (4,8%) w monoterapii zaobserwowano zwiększenie aktywności AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS lub występujące jednocześnie z progresją choroby. Trwałe zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych: w monoterapii u 5,5% pacjentów (najczęściej z powodu COVID-19 i neutropenii), natomiast w leczeniu skojarzonym u 20,9% pacjentów (najczęściej z powodu COVID-19, posocznicy i zapalenia płuc).

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; nie przeprowadzono również badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję. Glofitamab jest immunoglobuliną G; IgG przenika przez łożysko, a zgodnie z mechanizmem działania podanie kobiecie w ciąży może zmniejszać liczbę limfocytów B u płodu. Niezalecany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Potencjalnie szkodliwy dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy glofitamab przenika do mleka ludzkiego, brak badań nad jego wpływem na wytwarzanie mleka lub obecnością w mleku. Ludzka IgG przenika do mleka. Wchłanianie glofitamabu i ryzyko działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia pozostają nieznane. Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Płodność: brak danych u ludzi; nie oceniano wpływu glofitamabu na płodność u zwierząt.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwość wystąpienia ICANS wiąże się z ryzykiem obniżenia poziomu świadomości. Zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez 48 h po każdej z pierwszych dwóch dawek fazy wstępnej oraz w razie nowych objawów ICANS (splątanie, dezorientacja, obniżony poziom świadomości) i/lub CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie) – do czasu ich ustąpienia.

Farmakokinetyka liniowa, proporcjonalna do dawki i niezależna od czasu w zakresie dawek od 0,005 do 30 mg. Po infuzji dożylnej stężenie w surowicy osiąga C max pod koniec infuzji i zmniejsza się dwuwykładniczo. Dystrybucja: objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym 3,34 l, zbliżona do całkowitej objętości surowicy; w kompartmencie obwodowym 2,35 l. Metabolizm nie badany; eliminacja przeciwciał głównie na drodze katabolizmu. Klirens opisano populacyjnym modelem dwukompartmentowym z klirensem niezależnym od czasu oraz klirensem zmiennym w czasie. Klirens niezależny od czasu 0,633 l/dobę, początkowy klirens zmienny w czasie 0,814 l/dobę, z wykładniczym zanikiem w czasie (K des ~1,5/dobę). Efektywny okres półtrwania w fazie liniowej wynosi 7,92 dnia (średnia geometryczna, 95% CI: 4,69–11,90). Nerki: klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę glofitamabu. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek farmakokinetyka podobna jak przy prawidłowej czynności. Wątroba: przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina >GGN do ≤1,5 × GGN lub AspAT >GGN) farmakokinetyka porównywalna z prawidłową; nie badano w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Populacje szczególne: brak różnic w narażeniu u pacjentów ≥65 lat vs <65 lat; bez istotnych różnic w zależności od wieku (21–90 lat), płci i masy ciała (31–148 kg).