Glukarpidaza

Środek detoksykujący stosowany w leczeniu przeciwnowotworowym. Rekombinowany enzym bakteryjny – rekombinowana karboksypeptydaza glutaminianowa – hydrolizujący resztę glutaminianu zakończonego grupami karboksylowymi z kwasu foliowego i strukturalnie powiązanych cząsteczek, takich jak metotreksat. Rozkłada metotreksat do nieaktywnych metabolitów: DAMPA i glutaminianu. Ponieważ zarówno DAMPA, jak i glutaminian są metabolizowane przez wątrobę, glukarpidaza zapewnia alternatywną (pozanerkową) drogę eliminacji metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas leczenia dużą dawką metotreksatu. Ze względu na duży rozmiar cząsteczki nie przenika przez błonę komórkową, wobec czego nie przeciwdziała wewnątrzkomórkowemu działaniu przeciwnowotworowemu metotreksatu w dużych dawkach.

Zmniejszenie toksycznego stężenia metotreksatu w osoczu u dorosłych i dzieci (w wieku 28 dni i starszych) z opóźnioną eliminacją metotreksatu lub zagrożonych jego toksycznym działaniem.

Dawka: 50 jednostek/kg mc. jednorazowo, we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po ustaleniu rozpoznania opóźnionej eliminacji metotreksatu lub ryzyka jego toksyczności podanie powinno nastąpić bezzwłocznie; przy opóźnionej eliminacji MTX optymalny czas to 48–60 godz. od rozpoczęcia wlewu dużej dawki MTX. Optymalnie w ciągu 60 godz. od rozpoczęcia wlewu HDMTX, ponieważ po tym punkcie może nie być możliwe zapobieżenie wystąpieniu toksyczności zagrażającej życiu. Dane kliniczne pokazują jednak skuteczność także poza tym oknem czasowym. Kwalifikacja do interwencji: gdy poziom metotreksatu w osoczu przekracza 2 odchylenia standardowe od średniej przewidywanej krzywej wydalania metotreksatu. Zaleca się korzystanie z lokalnych protokołów lub wytycznych, uwzględniających możliwe dawki MTX i czasy wlewu, do określenia zasadności podania. Progi stężenia MTX w osoczu kwalifikujące do podania: 36 godz. ≥30 µM; 42 godz. ≥10 µM; 48 godz. ≥5 µM. 24 godz. ≥50 µM. Leczenie podtrzymujące rozpocząć przy ≥120 µM. Schematy krótkich wlewów MTX – można rozważyć podanie glukarpidazy wg poniższych progów. Dawka 3–3,5 g/m²: 24 godz. ≥20 µM; 48 godz. ≥5 µM. Dawka 5 g/m²: 36 godz. ≥10 µM; 48 godz. ≥6 µM. Skojarzenie z kwasem folinowym: kwas folinowy (leukoworyna) jest kompetycyjnym substratem glukarpidazy, mogącym konkurować o miejsca wiązania MTX. Nie należy go podawać w ciągu dwóch godzin przed podaniem glukarpidazy ani po nim, aby zminimalizować ewentualne interakcje. Wewnątrzkomórkowy MTX nadal hamuje redukcję folianu do postaci aktywnej po podaniu glukarpidazy, dlatego kwas folinowy pozostaje potrzebny – nie wcześniej niż dwie godziny po podaniu glukarpidazy – dla uzupełnienia wewnątrzkomórkowej puli biologicznie aktywnego folianu. Sposób podania i przygotowanie: rekonstytucja fiolki 1000 jednostek wymaga 1 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu. Rekonstytucja bezpośrednio przed użyciem, bez dalszego rozcieńczania. Podanie we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie w ciągu pięciu minut. Po rekonstytucji w 1 ml 0,9% NaCl każdy 1 ml zawiera 1000 jednostek glukarpidazy. Linię dożylną przepłukać przed podaniem i po podaniu. Zaburzenia czynności nerek: oceniano farmakokinetykę glukarpidazy w nieobecności MTX u czterech osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nadzór: stosowanie pod nadzorem lekarza.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - brak danych u dzieci w wieku poniżej 28 dni - możliwe reakcje nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu - konieczność pomiaru wyjściowego stężenia metotreksatu w osoczu i czynności nerek oraz ich dalszego monitorowania podczas leczenia dużymi dawkami metotreksatu - niewiarygodność oznaczeń immunologicznych stężenia metotreksatu wskutek zakłóceń przez nieaktywny metabolit DAMPA, prowadzących do zawyżonych wyników - brak odwracania istniejącego wcześniej uszkodzenia lub niewydolności nerek wywołanych metotreksatem, przy czym metotreksat jest jedynie usuwany dla zmniejszenia ryzyka dalszego toksycznego uszkodzenia nerek - konieczność wdrożenia od początku podawania metotreksatu leczenia wspomagającego, w tym nawodnienia i alkalizacji moczu

Zmniejsza stężenie kwasu folinowego, co może osłabiać jego działanie ratunkowe, o ile nie jest on dawkowany zgodnie z zaleceniami. Może również obniżać stężenie innych analogów folianów oraz inhibitorów metabolizmu analogów folianów.

Jako białko podawane dożylnie może wywoływać reakcje związane z wlewem dożylnym lub reakcje nadwrażliwości. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Wśród 205 pacjentów, którzy otrzymali jedną, dwie lub trzy dawki, wykrywalne przeciwciała antyglukarpidazowe po podaniu leku stwierdzono u 21%. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 22 z 43 pacjentów, u których stwierdzono przeciwciała wiążące antyglukarpidazę. Zaburzenia immunologiczne: rzadko nadwrażliwość; bardzo rzadko reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często uczucie pieczenia, ból głowy, parestezja; rzadko niedoczulica, ospałość, drżenie. Zaburzenia serca: bardzo rzadko tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często uderzenia gorąca; rzadko niedociśnienie tętnicze (hipotensja). Układ oddechowy: rzadko wysięk opłucnowy, ucisk w gardle. Przewód pokarmowy: rzadko ból w okolicy nadbrzusza, biegunka, nudności, wymioty. Skóra: rzadko świąd, wysypka; bardzo rzadko wykwity polekowe, reakcje skórne. Nerki i drogi moczowe: bardzo rzadko krystaluria (obecność kryształów w moczu), odnosząca się do krystalurii DAMPA. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: niezbyt często uczucie gorąca; rzadko gorączka, efekt „z odbicia"; bardzo rzadko reakcje w miejscu wlewu dożylnego. Populacja pediatryczna: częstość zdarzeń niepożądanych nie różniła się pomiędzy dorosłymi a dziećmi i młodzieżą.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; brak danych dotyczących stosowania glukarpidazy u kobiet w okresie ciąży. podawana w skojarzeniu z metotreksatem, który jest przeciwwskazany w ciąży; ponieważ stosowanie MTX – czynnika genotoksycznego i teratogennego – stanowi warunek wstępny podania glukarpidazy, nie uważa się jej za dodatkowe ryzyko dla pacjentek już otrzymujących MTX. Nie przeprowadzono badań wpływu na rozrodczość u zwierząt. Nie wiadomo, czy wywiera szkodliwe działanie w czasie ciąży i (lub) na płód/noworodka ani czy wpływa na zdolność do reprodukcji. Zastosowanie u ciężarnych tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy glukarpidaza/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak lub ograniczone dane dotyczące wpływu na płodność u ludzi; nie przeprowadzono badań nad płodnością u zwierząt. Nie wiadomo, czy glukarpidaza wpływa na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rekombinowana karboksypeptydaza glutaminianowa; enzym hydrolizujący metotreksat do nieaktywnych metabolitów. Farmakokinetyka (przy braku metotreksatu, po dawce 50 j./kg mc. i.v.): średnie maksymalne stężenie w surowicy 3,3 μg/ml, średnie AUC 0-INF 23,3 μg•h/ml. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji 3,55 l. Metabolizm: jako białko enzymatyczne ulega degradacji do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Klasycznych badań biotransformacji nie przeprowadzono. Głównym metabolitem powstającym w wyniku działania na metotreksat jest DAMPA; badania in vitro wykazały możliwość indukcji izoenzymów CYP1A2 i CYP2C9. Umiarkowanej indukcji można oczekiwać jedynie u mniejszości pacjentów z największą ekspozycją na DAMPA. Eliminacja: średni okres półtrwania aktywności w surowicy 5,6 h, a całkowitego stężenia w surowicy 9 h. Średni klirens ogólnoustrojowy 7,5 ml/min. Brak istotnej klinicznie kumulacji po powtórnym wstrzyknięciu w ramach cyklu metotreksatu. Zaburzenia czynności nerek: u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) średnie parametry farmakokinetyczne były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Nie zaleca się dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Dzieci i młodzież: nie przeprowadzono formalnej oceny wpływu wieku na farmakokinetykę.