Histamina

Amina biogenna; stymuluje mięśnie gładkie, zwłaszcza oskrzelików, oraz obniża ciśnienie tętnicze przez rozszerzenie tętniczek i naczyń włosowatych. Pobudza również wydzielanie gruczołów zewnątrzwydzielniczych, szczególnie gruczołów żołądkowych. Wstrzyknięta śródskórnie wywołuje charakterystyczną „potrójną odpowiedź”: rumień, obwódkę zapalną i bąbel. Zastosowana układowo w immunoterapii skojarzonej z IL-2: immunoterapia mająca zapobiegać nawrotowi białaczki szpikowej poprzez pobudzenie procesu niszczenia pozostałości komórek białaczkowych, w którym pośredniczy układ odpornościowy. Uważa się, że hamuje aktywność wolnych rodników tlenowych (ROS) syntetyzowanych przez monocyty/makrofagi i granulocyty; ROS ograniczają przeciwbiałaczkowe działanie aktywatorów limfocytów, takich jak IL-2, powodując dysfunkcję oraz śmierć komórek NK i limfocytów T w mechanizmie apoptozy. Hamuje aktywność oksydazy NADPH, która inicjuje wytwarzanie i uwalnianie ROS przez fagocyty. Poprzez hamowanie funkcji oksydazy oraz ograniczenie wytwarzania ROS chroni aktywowane przez IL-2 komórki NK i limfocyty T przed apoptozą i dysfunkcją indukowaną przez wolne rodniki. IL-2 pobudza funkcję komórek NK oraz limfocytów T poprzez aktywację ich działania przeciwbiałaczkowego oraz zwiększenie populacji tych komórek w wyniku indukcji cyklu komórkowego.

Leczenie podtrzymujące w skojarzeniu z interleukiną 2 (IL-2) u dorosłych, u których uzyskano pierwszą remisję ostrej białaczki szpikowej (AML). Nie wykazano w pełni skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Podawany wyłącznie w iniekcjach podskórnych, w skojarzeniu z IL-2, jako leczenie podtrzymujące po zakończeniu terapii konsolidacyjnej u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, pod nadzorem lekarza doświadczonego w jej leczeniu. IL-2 podaje się dwa razy na dobę w iniekcjach podskórnych 1–3 min przed podaniem histaminy; każda dawka IL-2 wynosi 16 400 j.m./kg mc. (1 µg/kg mc.). Dawka histaminy to 0,5 ml roztworu, podawana 1–3 min po iniekcji IL-2, wstrzykiwana powoli w czasie 5–15 min. Schemat cyklu: leczenie prowadzi się w 10 cyklach; każdy cykl obejmuje 21 dni (3 tygodnie) leczenia, po których następuje przerwa 3- lub 6-tygodniowa. W cyklach 1–3 przerwa trwa 3 tygodnie, a w cyklach 4–10 sześć tygodni. Sposób podania: po 1 do 3 min od podskórnego podania IL-2 histaminę wstrzykuje się powoli podskórnie, z szybkością nie większą niż 0,1 ml (0,1 mg dichlorowodorku histaminy) na minutę. Zwykle 0,5 ml podaje się w ciągu 5 min, a dla ograniczenia działań niepożądanych czas iniekcji można wydłużyć maksymalnie do 15 min. Podawanie możliwe ambulatoryjnie przy użyciu pompy wstrzykiwacza lub jako kontrolowane iniekcje podskórne strzykawką z minutnikiem. Preferowane miejsca iniekcji to okolice uda i brzucha; nie należy podawać w tej samej części ciała co IL-2. Przy podaniu dwa razy na dobę odstęp między dawkami wynosi minimum 6 godz., a po iniekcji zaleca się 20 min odpoczynku. Modyfikacja dawki: dawki histaminy i IL-2 modyfikuje się w zależności od tolerancji, najlepiej we wczesnej fazie leczenia; dawkę można zmniejszyć tymczasowo lub na stałe. Przy działaniach toksycznych (niedociśnienie, ból głowy) czas iniekcji można wydłużyć z 5 do maksymalnie 15 min. Przez cały okres leczenia między podaniem histaminy a podaniem IL-2 należy zachować odstęp 60 min. Zatrucia układu nerwowego (stopnie 1–4): przy stopniu 1–3 leczenie przerywa się do uzyskania stopnia 0 w skali ciężkości, następnie wznawia ze zmniejszeniem o 20% dawek histaminy oraz IL-2; przy stopniu 4 należy rozważyć całkowite przerwanie leczenia. Uogólnione toksyczne zapalenie skóry: stopień 1 – przerwa na 48 godz. lub do ustąpienia objawów, potem wznowienie histaminy w pełnej dawce, a dawka IL-2 zmniejszona o 20%; stopień 2 – zmniejszenie dawki IL-2 o 50%, z możliwością ponownego zwiększenia przy braku nawrotu objawów; stopień 3 i 4 – przerwanie do całkowitego ustąpienia objawów, wznowienie tylko po rozważeniu korzyści i ryzyka. Umiejscowione toksyczne zapalenie skóry: przerwanie do ustąpienia objawów, potem wznowienie histaminy w pełnej dawce i zmniejszenie IL-2 o 50%. Zatrucia stopnia 2 (m.in. układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby): przerwanie do złagodzenia objawów do stopnia 1; można wydłużyć czas iniekcji do maksymalnie 15 min; przy toksyczności sercowo-naczyniowej, wątrobowej lub nerkowej zmniejszenie o 20% dawek histaminy oraz IL-2. Zatrucia stopnia 3 i 4 (m.in. niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca): przerwanie do ustąpienia objawów; można rozważyć zwłokę maksymalnie o 1 cykl leczenia. Przy uporczywym niedociśnieniu, bólach głowy, zaburzeniach rytmu serca, toksyczności sercowo-naczyniowej, wątrobowej i nerkowej – wydłużenie iniekcji do maks. 15 min oraz zmniejszenie o 20% dawek histaminy i IL-2. Gorączka: odstawienie IL-2 na 24 godz., następnie wznowienie z dawką zmniejszoną o 20%. Leukocytoza: zmniejszenie IL-2 o 20% w pozostałym okresie leczenia, a przy nawrocie w kolejnym cyklu – stałe zmniejszenie dawki IL-2. Szczególne populacje: chorzy z zaburzeniami czynności nerek mogą być bardziej wrażliwi na działanie hipotensyjne; zalecana ostrożność w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, zwykle jednak bez konieczności zmniejszenia dawki. Ostrożność przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby – większe stężenia w osoczu oraz większa skłonność do tachykardii i nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. Zwykle nie jest konieczne zmniejszenie dawki u chorych z zaburzeniami czynności wątroby, jednak wymagana jest ostrożność. U dzieci w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa i skuteczności – brak danych. Pierwsze podanie: pierwszą dawkę histaminy i IL-2 w pierwszym dniu pierwszego cyklu podaje się w placówce opieki zdrowotnej pod nadzorem lekarza, z monitorowaniem parametrów życiowych – tętna, ciśnienia krwi i częstości oddechów. Kolejne dawki chory może przyjmować samodzielnie w domu po opanowaniu środków ostrożności i techniki iniekcji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność serca (klasa III–IV wg NYHA) - jednoczesne ogólnoustrojowe leczenie steroidami, klonidyną lub antagonistami receptora H2 - stan po alloprzeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych - ciąża - karmienie piersią Ostrożnie: - słabo wyrównana czynność serca podczas leczenia skojarzonego z IL-2 - objawowa choroba tętnic obwodowych - owrzodzenie żołądka lub przełyku z krwawieniem w wywiadzie - istotna klinicznie choroba nerek - udar mózgu w ciągu ostatnich 12 miesięcy - istotne klinicznie zakażenie wymagające antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych bądź zakończenie takiego leczenia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii, poza stosowaniem profilaktycznym - choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (toczeń układowy, choroba zapalna jelit, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów) - jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków i innych leków przeciwnadciśnieniowych - jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów H1 oraz neuroleptyków blokujących receptory H1 - jednoczesne stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych blokujących receptory H1 i H2 - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy, leków przeciwmalarycznych oraz stosowanych w trypanosomatozach - jednoczesne stosowanie leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, opioidowych leków przeciwbólowych i środków kontrastowych

Antagoniści receptora H2 zawierający pierścień imidazolowy o budowie zbliżonej do histaminy – m.in. cymetydyna – a także steroidy ogólnoustrojowe i klonidyna są przeciwwskazane w trakcie leczenia. Leki blokujące receptor H1 – przeciwhistaminowe blokujące receptor H1 oraz neuroleptyki o właściwości blokowania receptora H1 – mogą zmniejszać skuteczność i należy ich unikać. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą blokować receptory H1 i H2, dlatego również należy unikać ich stosowania. Ze względu na ryzyko sumowania działania toksycznego ostrożnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych i innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi; jednoczesne stosowanie leków działających kardiotoksycznie lub hipotensyjnie może nasilać toksyczność. Metabolizm może być zmieniany przez inhibitory monoaminooksydazy, leki przeciwmalaryczne oraz leki stosowane w zakażeniach świdrowcami – należy ich unikać. Leki blokujące zakończenia nerwowo-mięśniowe, opioidowe leki przeciwbólowe i różne produkty kontrastowe mogą indukować uwalnianie endogennej histaminy – przy planowanych zabiegach diagnostycznych lub chirurgicznych należy uwzględnić addycyjne działanie.

Parenteralne podanie soli histaminy może wywołać: ból głowy, zaczerwienienie skóry, uogólnione rozszerzenie naczyń ze spadkiem ciśnienia tętniczego, tachykardię, skurcz oskrzeli i duszność, zaburzenia widzenia, wymioty, biegunkę oraz inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg; nadmierne dawki mogą prowadzić do zapaści i wstrząsu, niekiedy zakończonych zgonem; możliwe są też odczyny w miejscu wstrzyknięcia. W leczeniu skojarzonym z IL-2 w małej dawce (wskazanie onkologiczne – AML). Bardzo często: uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, ból głowy, zmęczenie, ziarniniak w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, rumień w miejscu wstrzyknięcia (u co najmniej 30% pacjentów). Ponadto bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych; eozynofilia, trombocytopenia (małopłytkowość); ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku; tachykardia; niedociśnienie; kaszel, duszność; nudności, niestrawność, biegunka; wysypka; bóle stawów, bóle mięśni; uczucie gorąca, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, choroba grypopodobna, dreszcze, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia. Często: zapalenie płuc; leukopenia, neutropenia; jadłowstręt; bezsenność; kołatanie serca; przekrwienie błony śluzowej nosa; wymioty, ból w nadbrzuszu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie brzucha; rumień, wzmożona potliwość, poty nocne, świąd; bóle kończyn, bóle kręgosłupa; pokrzywka, wylew podskórny, wysypka i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, ból w klatce piersiowej. W innych badaniach onkologicznych (nowotwory w zaawansowanym stadium). Bardzo często: zmniejszenie apetytu; zaburzenia lękowe; suchość skóry; złe samopoczucie, obrzęki obwodowe; zmniejszenie masy ciała. Często: niedokrwistość; niedoczynność tarczycy; odwodnienie; depresja; parestezje; zawroty głowy; uderzenia gorąca; świszczący oddech; zaparcia, wzdęcia brzucha, zapalenie jamy ustnej; zwłóknienie w miejscu wstrzyknięcia, ból.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną, ale tylko w dawkach wywołujących działania toksyczne u matki; nie stwierdzono bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój po urodzeniu. Przeciwwskazana w skojarzeniu z IL-2 w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę oraz mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia skojarzonego z IL-2. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy histamina przenika do pokarmu kobiecego. Nie oceniano wydzielania histaminy do mleka samic zwierząt laboratoryjnych, jednak przy podawaniu samicom szczurów w dawkach wywołujących działania toksyczne stwierdzono nieznaczny wpływ toksyczny na potomstwo we wczesnej fazie laktacji. Przeciwwskazana w skojarzeniu z IL-2 podczas karmienia piersią. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano niepożądanego działania na płodność poza nieznacznym zmniejszeniem liczby implantowanych zarodków oraz płodów zdolnych do życia.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Może wywoływać niedociśnienie, a wtórnie zawroty głowy, zamroczenie oraz nieostre widzenie. Przez co najmniej godzinę po podaniu dawki nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn.

Po podaniu podskórnym wchłania się szybko; maksymalne stężenie w osoczu osiągane ok. 10 min po zakończeniu iniekcji podskórnej. Podana pozajelitowo działa szybko, choć przejściowo. Dystrybucja: nie wiadomo, czy przenika przez łożysko. Ekspozycja ustrojowa wyższa i bardziej zmienna u osób chorych niż zdrowych, choć różnica nieistotna statystycznie. Metabolizm i eliminacja: usuwana w wyniku metabolizmu w nerkach, wątrobie i innych tkankach; główne enzymy to N-metylotransferaza histaminy (HNMT) oraz diaminooksydaza (DAO). Szlaki metaboliczne – metylacja i oksydacja; metabolity wydalane z moczem. Okres półtrwania: w fazie eliminacji u pacjentów 0,75–1,5 godz. Wpływ czynników demograficznych: wiek i masa ciała bez istotnego wpływu na farmakokinetykę. U kobiet klirens niemal dwukrotnie większy, przez co ekspozycja ustrojowa istotnie mniejsza niż u mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka zbliżona u osób z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami. Jednak u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi występuje przy stężeniach nieobniżających istotnie ciśnienia u innych; pacjenci ci mogą być bardziej podatni na hipotensyjne działanie histaminy egzogennej. Mimo niewielkiego wpływu stopnia niewydolności nerek na farmakokinetykę, przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic parametrów bezpieczeństwa i farmakodynamicznych, lecz stężenie w osoczu znacznie zmienne i istotnie większe przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (mediana odpowiednio 10- i 5-krotnie większa niż u zdrowych). Przez 30–60 min po podaniu z IL-2 u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia możliwa tachykardia lub niedociśnienie.