Imikwimod

Chemioterapeutyk do stosowania miejscowego w dermatologii, zaliczany do leków przeciwwirusowych; pochodna imidazoliny. Modulator odpowiedzi immunologicznej. Wiązanie z receptorami błonowymi komórek odpowiedzi immunologicznej – receptorami toll-like (TLR) 7 i 8. Indukuje uwalnianie interferonu alfa (IFN-α) oraz innych cytokin z komórek ludzkich i zwierzęcych, m.in. z monocytów i (lub) makrofagów oraz keratynocytów. W badaniach in vivo miejscowe podanie na skórę u myszy zwiększało stężenie IFN oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF) w porównaniu ze skórą nieleczoną; grupa indukowanych cytokin różni się zależnie od tkanki pochodzenia komórek. Nie wykazuje bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej. W badaniach na modelach zwierzęcych skutecznie zwalczał zakażenia wirusowe i działał przeciwnowotworowo, głównie w wyniku indukowania uwalniania interferonu alfa i innych cytokin. Po miejscowym podaniu obserwuje się zwiększenie ogólnoustrojowego stężenia interferonu alfa oraz innych cytokin.

Miejscowo w leczeniu brodawek kończystych (kłykcin kończystych) zewnętrznych narządów płciowych i okolic odbytu u dorosłych. Powierzchowne ogniska raka podstawnokomórkowego (superficial basal cell carcinoma – sBCC) u dorosłych. Rogowacenie słoneczne (actinic keratoses): bez cech przerostu i hiperkeratozy, o typowym przebiegu klinicznym, na twarzy lub owłosionej skórze głowy, u pacjentów z wydolnym układem immunologicznym, w przypadku gdy wielkość lub liczba zmian ograniczają skuteczność i (lub) możliwość zastosowania krioterapii oraz gdy inne metody miejscowego leczenia są przeciwwskazane lub nieodpowiednie.

Wyłącznie do stosowania miejscowego, w postaci kremu, wieczorem przed snem. Brodawki zewnętrznych narządów płciowych (dorośli): 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę i piątek lub we wtorek, czwartek i sobotę) przed snem, pozostawiając na skórze przez 6 do 10 godzin. Leczenie kontynuować aż do ustąpienia widocznych brodawek płciowych i brodawek okolicy odbytu lub maksymalnie przez 16 tygodni w leczeniu każdego epizodu. Nakładać cienką warstwą wyłącznie na zmiany, unikając powierzchni wewnętrznych; saszetka jednorazowego użytku wystarcza na pokrycie brodawek o powierzchni 20 cm2. Powierzchowny rak podstawnokomórkowy (dorośli): 5 razy w tygodniu przez 6 tygodni (np. od poniedziałku do piątku) wieczorem przed snem, pozostawiając na skórze przez ok. 8 godzin. Ilość wystarczająca do pokrycia leczonego miejsca z jednocentymetrowym marginesem skóry otaczającej tkankę nowotworu. Odpowiedź kliniczną należy oceniać po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Rogowacenie słoneczne (dorośli) – schemat kremu 5%: leczenie rozpoczynane i monitorowane przez lekarza. Nakładać 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę oraz piątek) przez cztery tygodnie przed snem i pozostawić na skórze przez ok. 8 godzin. Maksymalna zalecana dawka to jedna saszetka. Po 4 tygodniach od zakończenia leczenia ocenić ustąpienie zmian; jeśli się utrzymują, kontynuować przez dalsze cztery tygodnie. Każdy okres leczenia nie powinien przekraczać 4 tygodni, nawet w przypadku pominięcia dawki lub przerwy. Jeśli badanie kontrolne ok. 8 tygodni po ostatnim 4-tygodniowym okresie wykaże niepełne ustąpienie zmian, można rozważyć dodatkowy 4-tygodniowy okres leczenia. W razie nawrotu zmian, które ustąpiły po jednym lub dwóch okresach leczenia, można ponowić jeden lub dwa dodatkowe okresy z zachowaniem co najmniej 12-tygodniowej przerwy. Rogowacenie słoneczne (dorośli) – schemat kremu o mniejszej mocy (250 mg imikwimodu w saszetce): nie więcej niż 2 saszetki na jedną aplikację, nakładać raz na dobę przed snem na obszar skóry objętej leczeniem w dwóch cyklach trwających po 2 tygodnie, rozdzielonych dwutygodniową przerwą. Leczeniem obejmuje się skórę całej twarzy lub łysiejące obszary owłosionej skóry głowy. Na leczone miejsce (skórę całej twarzy lub skórę głowy, ale nie obu) można nałożyć zawartość nie więcej niż 2 saszetek w ciągu doby. Krem pozostawia się na skórze przez ok. 8 godzin. Nie należy przedłużać żadnego z 2-tygodniowych cykli z powodu pominięcia dawek czy przerw w leczeniu. Leczenie kontynuować do końca cyklu, nawet jeśli wydaje się, że zmiany ustąpiły. Wyniki należy oceniać po ukończeniu regeneracji skóry, około 8. tygodnia po zakończeniu leczenia; jeśli po upływie 8 tygodni od drugiego cyklu odpowiedź jest niepełna, można rozważyć jeden dodatkowy 2-tygodniowy okres leczenia. W razie nawrotu zmian, które ustąpiły po dwóch 2-tygodniowych cyklach, można leczyć ponownie przez jeden lub dwa kolejne 2-tygodniowe cykle z zachowaniem co najmniej 12-tygodniowej przerwy. Sposób podania: wyłącznie do stosowania miejscowego. Unikać kontaktu z oczami, wargami i nozdrzami. Miejsca leczonego nie należy bandażować ani zasłaniać w żaden inny sposób. Krem wciera się aż do całkowitego wniknięcia w skórę. Należy unikać prysznica lub kąpieli w czasie działania kremu, po czym zmyć go wodą z łagodnym mydłem. Nałożenie nadmiernej ilości kremu lub długotrwały kontakt ze skórą może spowodować silny odczyn w miejscu nałożenia. Nieobrzezani mężczyźni leczący brodawki pod napletkiem powinni codziennie odprowadzać napletek i myć całą jego powierzchnię. Pominięcie dawki: nałożyć krem, gdy pacjent sobie o tym przypomni, a następnie kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami; nie stosować częściej niż raz na dobę. Dla schematu 2-tygodniowego: w razie pominięcia dawki zaczekać do najbliższego wieczoru, nałożyć krem i kontynuować według zwykłego schematu; nie nakładać częściej niż raz na dobę. Przerwanie/modyfikacja: rozważyć przerwanie w razie silnych zapalnych reakcji skórnych lub zakażenia w obrębie leczonego miejsca; w przypadku zakażenia zastosować odpowiednie metody leczenia. W razie konieczności można uwzględnić kilkudniowy okres przerwy ze względu na dyskomfort lub nasilenie miejscowej reakcji skórnej. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: takich pacjentów należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w leczeniu rogowacenia słonecznego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować u dzieci i młodzieży z mięczakiem zakaźnym ze względu na brak skuteczności w tym wskazaniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, ze względu na ryzyko pogorszenia choroby - u pacjentów po przeszczepieniu narządów, z uwagi na ryzyko odrzucenia przeszczepu lub reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi - u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą układu krwiotwórczego - u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, wątroby lub nerek - przed wygojeniem skóry po uprzednim leczeniu miejscowym lub zabiegu chirurgicznym - stosowanie na uszkodzoną skórę, ze względu na zwiększone wchłanianie ogólnoustrojowe i ryzyko zdarzeń niepożądanych - brodawki cewki moczowej, wewnątrzpochwowe, szyjki macicy, odbytu oraz wewnątrzodbytnicze - otwarte rany lub obrażenia przed ich wygojeniem - rogowacenie słoneczne z cechami znacznej hiperkeratozy lub przerostu, np. rogi skórne - rogowacenie słoneczne na skórze przedramion i rąk, gdzie skuteczność nie została potwierdzona - rak podstawnokomórkowy zlokalizowany bliżej niż 1 cm od powiek, nosa, warg lub linii owłosienia - u pacjentów z upośledzoną odpornością, w tym zakażonych HIV, z uwagi na mniejszą skuteczność - u pacjentów uprzednio leczonych przeciwnowotworowo lub z nawrotową postacią raka podstawnokomórkowego - narażenie na naturalne lub sztuczne światło słoneczne, ze względu na zwiększoną podatność na oparzenia

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, w tym z lekami immunosupresyjnymi. Interakcje z lekami o działaniu ogólnoustrojowym są ograniczone ze względu na minimalną przezskórną absorpcję imikwimodu. Z uwagi na działanie pobudzające układ odpornościowy, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których jest stosowane leczenie immunosupresyjne.

Dominują miejscowe reakcje skórne w okolicy stosowania, wynikające z farmakologicznego działania imikwimodu; obejmują one rumień, nadżerki, otarcia, złuszczanie lub łuski oraz obrzęk. W miejscu aplikacji bardzo często występuje świąd; ból w miejscu aplikacji jest bardzo często opisywany, a pieczenie oraz podrażnienie w miejscu aplikacji – często. Przy raku podstawnokomórkowym i rogowaceniu słonecznym często obserwuje się także rumień, krwawienie, grudki i parestezje w miejscu aplikacji; odczyn w miejscu podania – często. Niezbyt często zgłaszano wydzielinę, przeczulicę, zapalenie skóry, obrzęk, łuszczenie, blizny, pęknięcie skóry, obrzmienie, owrzodzenie, pęcherzyki i wzrost ciepłoty tkanek w miejscu aplikacji. Do zmian skórnych należą także miejscowe odbarwienia lub przebarwienia po stosowaniu imikwimodu, przy czym zmiany zabarwienia skóry u niektórych pacjentów mogą być trwałe. W badaniach kontrolowanych placebo donoszono o odległych reakcjach skórnych, głównie w postaci rumienia, występujących w miejscach niezajętych przez brodawki, które jednak mogły stykać się z kremem. Reakcje te były zwykle łagodne do umiarkowanych i ustępowały w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia, jednak w niektórych przypadkach miały ciężki charakter, wymagały leczenia i (lub) powodowały dysfunkcje. Reakcje ogólnoustrojowe: często bóle głowy, bóle mięśni, nudności oraz zmęczenie; jadłowstręt (anoreksja) występuje często. Niezbyt często zgłaszano gorączkę, objawy grypopodobne, osłabienie, złe samopoczucie, dreszcze, a także bezsenność, depresję, parestezje, zawroty głowy, migrenę, senność oraz uderzenia gorąca. W obrębie przewodu pokarmowego niezbyt często obserwuje się ból brzucha, biegunkę, wymioty i suchość w jamie ustnej; zwiększenie stężenia glukozy we krwi występuje często. W okolicy anogenitalnej niezbyt często zgłaszano dolegliwości odbytnicy, bolesne parcie na stolec, dyzurię, ból narządów płciowych u mężczyzn, dolegliwości prącia, dyspareunię, zaburzenia wzwodu prącia, wypadanie macicy i pochwy, ból pochwy, zanikowe zapalenie pochwy oraz dolegliwości sromu. W bardzo rzadkich przypadkach ciężkie reakcje w ujściu cewki moczowej powodowały dyzurię. Zakażenia: często zakażenie, przy raku podstawnokomórkowym także krosty; podczas leczenia obserwuje się zakażenia skóry – mimo braku poważnych następstw zawsze należy uwzględniać możliwość zakażenia uszkodzonej skóry. Ze strony układu chłonnego limfadenopatię obserwowano niezbyt często, a przy raku podstawnokomórkowym często. Łysienie: w badaniach nad rogowaceniem słonecznym częstość łysienia w miejscu aplikacji kremu lub jego otoczeniu wynosiła 0,4% (5 z 1214); po wprowadzeniu do obrotu otrzymano raporty dotyczące możliwego związku łysienia z leczeniem powierzchownego raka podstawnokomórkowego oraz brodawek narządów płciowych zewnętrznych. Zaburzenia hematologiczne: w badaniach obserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny, białych krwinek, bezwzględnej liczby neutrofilów i trombocytów – uznano to za nieistotne klinicznie u pacjentów z prawidłową rezerwą układu krwiotwórczego, przy czym badania nie obejmowały pacjentów z nieprawidłową rezerwą. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano zmniejszenie parametrów hematologicznych wskazujące na konieczność leczenia. Ze strony wątroby: po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Reakcje immunologiczne i ciężkie reakcje skórne: rzadko zgłaszano zaostrzenie przebiegu chorób autoimmunologicznych. W badaniach klinicznych rzadko opisywano reakcje skórne w miejscach niezwiązanych z ogniskiem choroby, w tym rumień wielopostaciowy. Ciężkie reakcje skórne zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu obejmowały rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz skórną postać tocznia rumieniowatego. Nadwrażliwość: opisano wystąpienie obrzęku naczynioruchowego, początkowo rąk i stóp, a następnie języka. Dzieci i młodzież: nie stwierdzono działania ogólnoustrojowego, reakcje w miejscu podania występowały częściej niż po podłożu, lecz ich częstość i nasilenie nie różniły się od obserwowanych u dorosłych; nie donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych spowodowanych przez imikwimod u dzieci i młodzieży.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Zalecana ostrożność przy ordynowaniu kobietom w ciąży; stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – po pojedynczej dawce i wielokrotnych dawkach podanych miejscowo nie wykrywano w surowicy mierzalnych stężeń imikwimodu (>5 ng/ml), dlatego nie można udzielić specjalnej porady dotyczącej stosowania lub niestosowania u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy imikwimod i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak dostępnych danych klinicznych, potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane.

Imikwimod nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie przezskórne minimalne; po miejscowym podaniu jednorazowej dawki znakowanego imikwimodu przez skórę wchłania się mniej niż 0,9%. Po podaniu miejscowym dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych stężenia w osoczu pozostają niemierzalne ilościowo (>5 ng/ml). Metabolizm: po podaniu doustnym imikwimod jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do dwóch głównych metabolitów. Eliminacja: niewielka ilość wchłonięta do krążenia ogólnego jest szybko wydalana z moczem i z kałem w stosunku około 3 do 1. Ekspozycja układowa zależna od miejsca i wielkości aplikacji. Dla kremu 5% u pacjentów z rogowaceniem słonecznym stosujących krem 3 razy w tygodniu przez 16 tygodni obserwowano minimalne wchłanianie ogólne, a przezskórna absorpcja między pierwszą a ostatnią dawką nie różniła się znacząco; maksymalne stężenia w surowicy pod koniec 16. tygodnia wynosiły 0,1 ng/ml przy aplikacji na twarz (12,5 mg), 0,2 ng/ml przy aplikacji na owłosioną skórę głowy (25 mg) oraz 1,6 ng/ml przy aplikacji na kończyny górne (75 mg). Nie obserwowano proporcjonalności dawek. Odzysk leku z moczu w 16. tygodniu wynosił mniej niż 0,6% podanej dawki. Dla kremu 3,75% po nie dłuższym niż 3-tygodniowym stosowaniu 2 saszetek na dobę (18,75 mg) na skórę całej twarzy i (lub) owłosionej głowy u pacjentów z rogowaceniem słonecznym obserwowano niewielkie wchłanianie ogólne; stężenie stanu stacjonarnego uzyskiwano w ciągu 2 tygodni, a Tmax wynosił 6–9 godzin po ostatnim nałożeniu. Średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 0,323 ng/ml. Okres półtrwania: dla kremu 3,75% pozorny okres półtrwania po podaniu miejscowym wynosi około 29 godzin. Pozorny wyliczony okres półtrwania po podaniu miejscowym był około 10 razy dłuższy niż po podaniu podskórnym, co wskazuje na wydłużoną retencję leku w skórze. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku od 6 do 12 lat wchłanianie po podaniu miejscowym na skórę ze zmianami wywołanymi mięczakiem zakaźnym było małe, porównywalne z obserwowanym u zdrowych dorosłych oraz dorosłych z rogowaceniem słonecznym lub powierzchownym rakiem podstawnokomórkowym. U młodszych pacjentów w wieku od 2 do 5 lat wchłanianie określone na podstawie Cmax było większe niż u dorosłych.