Inotersen

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC: N07XX15. Antysensowny oligonukleotyd (ASO) w postaci 2′-O-2-metoksyetylo (2′-MOE) tiofosforanu, hamujący wytwarzanie ludzkiej transtyretyny (TTR). Selektywnie wiąże się z matrycowym RNA (mRNA) TTR, powodując degradację zarówno zmutowanego, jak i prawidłowego (dzikiego typu) mRNA TTR. Blokuje syntezę białka TTR w wątrobie, co prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia zmutowanego i dzikiego typu białka TTR uwalnianego do krążenia. TTR jest białkiem transportującym dla białka wiążącego retinol typu 4 (RBP4), głównego nośnika witaminy A (retinolu). Zmniejszenie stężenia TTR w osoczu prowadzi w konsekwencji do obniżenia stężenia retinolu w osoczu poniżej normy.

Polineuropatia w stadium 1 lub 2 u dorosłych z dziedziczną amyloidozą transtyretynową (hATTR).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej. Droga podania: wyłącznie podskórnie. Zalecana dawka 284 mg we wstrzyknięciu podskórnym, raz w tygodniu. Dla zgodności dawkowania wstrzyknięcie należy wykonywać tego samego dnia każdego tygodnia. Miejsca wstrzyknięcia: brzuch, górne części ud lub zewnętrzne części ramion; miejsca należy zmieniać. Dostosowanie dawki wg liczby płytek krwi: inotersen zmniejsza liczbę płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. Przy liczbie płytek >100 x 10⁹/l – kontrola co 2 tygodnie, kontynuacja podawania raz w tygodniu. Przy spadku do zakresu ≥75 zmniejszyć do 284 mg co dwa tygodnie. Przy dalszym spadku dawkowanie wstrzymać do uzyskania 3 kolejnych wartości >100, płytki kontrolować raz w tygodniu, a przy ponownym rozpoczęciu leczenia zmniejszyć częstość do 284 mg co dwa tygodnie. Przy głębokiej małopłytkowości leczenie wstrzymać; zalecane podanie glikokortykosteroidów. Jeśli nie ma przeciwwskazań, zdecydowanie zaleca się glikokortykosteroidy, aby odwrócić zmniejszanie liczby płytek. Pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu liczby płytek poniżej 25 x 109/l, nie powinni rozpoczynać go ponownie. Pominięta dawka: następną należy podać jak najszybciej, chyba że kolejna planowa dawka przypada w ciągu najbliższych dwóch dni – wówczas pominiętej nie podaje się i podaje kolejną planową. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Nie stosować przy stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥113 mg/mmol (1 g/g) lub przy odpowiednio niskim eGFR.

Ostrożnie z lekami wpływającymi na hemostazę – przeciwzakrzepowymi, przeciwpłytkowymi oraz zmniejszającymi liczbę płytek krwi: kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, warfaryna, heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban), inhibitory trombiny (dabigatran). Ostrożnie z lekami nefrotoksycznymi oraz zaburzającymi czynność nerek – sulfonamidami, antagonistami aldosteronu, anilidami, naturalnymi alkaloidami opium i innymi opioidami. Jednoczesnego stosowania inotersenu z lekami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym nie oceniano systematycznie.

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia – najczęstsze działanie niepożądane (50,9%), obejmujące ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, opuchnięcie, wysypkę, stwardnienie, zasinienie i krwotok; zwykle ustępują samoistnie lub mogą wymagać leczenia objawowego. Ponadto bardzo często: nudności (31,3%), ból głowy (23,2%), gorączka (19,6%), obrzęk obwodowy (18,8%), dreszcze (17,9%), wymioty (15,2%), niedokrwistość (13,4%), małopłytkowość (13,4%) i zmniejszona liczba płytek krwi (10,7%). Często: nadwrażliwość; zmniejszony apetyt; hipotonia ortostatyczna, niedociśnienie tętnicze, krwiak; zwiększenie aktywności aminotransferaz; świąd, wysypka; kłębuszkowe zapalenie nerek, białkomocz, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek; choroba grypopodobna, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia; siniaki. Częstość nieznana: polekowe uszkodzenie wątroby. Małopłytkowość: inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. W badaniu 3 fazy NEURO-TTR zmniejszenie liczby płytek krwi do poziomu poniżej normy (140 x 109/l) obserwowano u 54% pacjentów leczonych inotersenem i u 13% pacjentów otrzymujących placebo; zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 109/l obserwowano u 23% pacjentów leczonych inotersenem i u 2% pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie leczenia inotersenem pacjentów należy kontrolować, czy występuje u nich małopłytkowość. Immunogenność: u 30,4% pacjentów leczonych inotersenem wykryto przeciwciała przeciwko lekowi po 15 miesiącach leczenia. Cechowały się późnym pojawieniem się (średni czas pojawienia się > 200 dni) i niskim mianem. Obecność przeciwciał przeciwko lekowi nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne ani skuteczność inotersenu, jednak u pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała, występowało więcej reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

Ciąża: z uwagi na potencjał teratogenny wynikający z obniżenia stężenia witaminy A, przeciwwskazany w ciąży, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga takiego leczenia. obniża stężenie witaminy A w osoczu, niezbędnej do prawidłowego rozwoju płodu; nie ustalono, czy suplementacja witaminy A wystarczająco zmniejsza ryzyko dla płodu. dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych brak lub ograniczone; badania wpływu na reprodukcję u zwierząt niewystarczające. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a w trakcie stosować skuteczną antykoncepcję. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy inotersen lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. w badaniach farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt wykazano przenikanie metabolitów do mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. decyzję o przerwaniu karmienia bądź leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka i korzyści terapii dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym szybko wchłaniany do krążenia ogólnego w sposób zależny od dawki; C max osiągane zwykle po 2–4 h. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (>94%), niezależne od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 293 l u chorych z hATTR; duża objętość świadczy o rozległej dystrybucji do tkanek. Metabolizm: nie jest substratem CYP450; metabolizowany w tkankach przez endonukleazy do krótszych, nieaktywnych oligonukleotydów, które dalej rozkładane są przez egzonukleazy. W krążeniu dominuje postać niezmieniona. Eliminacja: obejmuje metabolizm tkankowy oraz wydalanie nerkowe – z moczem usuwany zarówno inotersen, jak i jego krótsze metabolity oligonukleotydowe. W moczu w ciągu 24 h odzyskuje się <1% substancji macierzystej. Okres półtrwania po podaniu podskórnym ok. 1 miesiąca. Szczególne grupy: wiek, masa ciała, płeć i rasa bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku zasadniczo nie różni się od pozostałych dorosłych. Zaburzenia czynności nerek: łagodne i umiarkowane bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Brak danych w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki nie badano. Wątrobowy metabolizm nie jest główną drogą eliminacji (brak substratowości dla CYP450, rozkład głównie przez nukleazy tkankowe), więc farmakokinetyka nie powinna zmieniać się w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby.