Inotuzumab ozogamycyna

Grupa: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami; inhibitory CD22 (antygen różnicowania komórkowego 22), kod ATC: L01FB01. Koniugat przeciwciało-lek (ADC): humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw antygenowi CD22, kowalencyjnie związane z dimetylohydrazydem N-acetylo-gamma-kalicheamycyny (CalichDMH). Przeciwciało to immunoglobulina klasy G podklasy 4 (IgG4), swoiście rozpoznająca ludzki antygen CD22; N-acetylo-gamma-kalicheamicyna stanowi część cytotoksyczną. Połączenie z przeciwciałem następuje przez łącznik rozszczepialny przez kwas. Mechanizm: wiązanie ADC z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję CD22, internalizacja kompleksu ADC-CD22 i wewnątrzkomórkowe uwolnienie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamicyny w wyniku hydrolitycznego rozszczepienia łącznika. Aktywowany dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamicyny wywołuje pęknięcia dwuniciowego DNA, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptotycznej śmierci komórki.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) wywodząca się z komórek prekursorowych limfocytów B, z ekspresją antygenu CD22 – w monoterapii. Dorośli: postać nawrotowa lub oporna na leczenie. W chorobie z chromosomem Philadelphia (Ph+) wymagane wcześniejsze niepowodzenie leczenia co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI). Dzieci i młodzież: w wieku 1 roku i starsi – w pierwszym nawrocie po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT); po pierwszym nawrocie w grupie bardzo wysokiego ryzyka (VHR); po drugim lub kolejnym nawrocie; oraz w chorobie opornej na leczenie. W chorobie z chromosomem Philadelphia (Ph+) należy wcześniej wyczerpać dostępne opcje leczenia celowanego BCR-ABL.

Droga podania: wyłącznie dożylnie; infuzję podaje się przez 1 godzinę. U dzieci i młodzieży o masie ciała <35 kg czas infuzji wydłuża się do 1,5 godziny w celu zmniejszenia ryzyka wydłużenia odstępu QT. Niedopuszczalne podanie we wstrzyknięciu ani bolusie dożylnym. Przed podaniem wymaga rekonstytucji i rozcieńczenia. Schemat cykliczny: podawany w cyklach 3- lub 4-tygodniowych. Cytoredukcja przed pierwszą dawką: u pacjentów z krążącymi limfoblastami zaleca się cytoredukcję hydroksymocznikiem, steroidami i (lub) winkrystyną do uzyskania liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej ≤10 000/mm³. Przed leczeniem: premedykacja kortykosteroidem, lekiem przeciwgorączkowym i przeciwhistaminowym; u pacjentów z dużą masą nowotworu dodatkowo premedykacja zmniejszająca stężenie kwasu moczowego oraz nawodnienie. Liczba cykli: u pacjentów kwalifikowanych do HSCT zaleca się 2 cykle leczenia. Trzeci cykl można rozważyć u chorych, którzy po 2 cyklach nie uzyskali całkowitej remisji (CR) ani całkowitej remisji z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi) i mają minimalną chorobę resztkową (MRD). U pacjentów niekwalifikowanych do HSCT można zastosować maksymalnie 6 cykli. Leczenie należy przerwać u chorych bez CR lub CRi po 3 cyklach. Cykl 1.: dawka całkowita 1,8 mg/m² pc. na cykl w 3 dawkach podzielonych – dzień 1. (0,8 mg/m²), dzień 8. (0,5 mg/m²) i dzień 15. (0,5 mg/m²). Czas trwania 3 tygodnie, z możliwością wydłużenia do 4 tygodni w razie uzyskania CR/CRi i (lub) w celu ustąpienia objawów toksyczności. Cykle kolejne (28 dni): u chorych, którzy uzyskali CR lub CRi – 1,5 mg/m² pc. na cykl w 3 dawkach: dzień 1. (0,5 mg/m²), dzień 8. (0,5 mg/m²) i dzień 15. (0,5 mg/m²); u chorych bez CR lub CRi – 1,8 mg/m² pc. na cykl w 3 dawkach: dzień 1. (0,8 mg/m²), dzień 8. (0,5 mg/m²) i dzień 15. (0,5 mg/m²) u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi. Kolejne cykle powinny trwać 4 tygodnie. Odstęp między dawkami: co najmniej 6 dni, z dopuszczalnym odchyleniem ±2 dni. Modyfikacje dawki: po zmniejszeniu dawki z powodu toksyczności nie należy jej ponownie zwiększać. W trakcie cyklu (dzień 8. i (lub) 15.) nie ma konieczności przerywania podawania z powodu neutropenii lub małopłytkowości, natomiast zaleca się przerwanie w razie toksyczności niehematologicznej. Toksyczność hematologiczna (na początku cyklu, dzień 1.): przy wyjściowym ANC w razie jego zmniejszenia – przerwać kolejny cykl do powrotu ANC do wartości wyjściowej; przy wyjściowej liczbie płytek w razie jej zmniejszenia – przerwać kolejny cykl do powrotu do wartości wyjściowej. Toksyczność niehematologiczna: w razie VOD/SOS lub innego ciężkiego toksycznego uszkodzenia wątroby – całkowite zaprzestanie leczenia; przy bilirubinie całkowitej >1,5 × GGN oraz AspAT/AlAT >2,5 × GGN – przerwać dawkowanie do powrotu bilirubiny ≤1,5 × GGN i AspAT/AlAT ≤2,5 × GGN, chyba że wynika to z zespołu Gilberta lub hemolizy, a przy braku normalizacji – całkowicie zaprzestać leczenia; w reakcjach związanych z infuzją – przerwać infuzję i wdrożyć postępowanie, rozważyć steroidy i leki przeciwhistaminowe, a w reakcjach ciężkich lub zagrażających życiu całkowicie zaprzestać leczenia; w toksyczności niehematologicznej stopnia ≥2 związanej z lekiem – przerwać leczenie do zmniejszenia objawów do stopnia 1 lub powrotu do stanu sprzed leczenia. Modyfikacje wg czasu trwania przerwy: przy przerwie ≥7 dni – pominąć kolejną dawkę w cyklu; przy ≥14 dni – po normalizacji zmniejszyć dawkę całkowitą o 25% w kolejnym cyklu, a w razie potrzeby dalszej redukcji ograniczyć do 2 dawek na cykl; przy nietolerancji obu tych modyfikacji całkowicie zaprzestać leczenia; przy ≥28 dni – rozważyć całkowite zaprzestanie podawania. Szczególne grupy: bez konieczności dostosowania dawki początkowej ze względu na wiek. Zaburzenia wątroby: bez dostosowania dawki początkowej przy bilirubinie całkowitej ≤1,5 × GGN oraz AspAT i (lub) AlAT ≤2,5 × GGN. Zaburzenia nerek: bez dostosowania dawki początkowej w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (CLcr odpowiednio 60–89, 30–59 i 15–29 ml/min).

Bezwzględne przeciwwskazania: - potwierdzona ostra lub czynna choroba zarostowa żył wątrobowych / zespół niewydolności zatokowej wątroby (VOD/SOS) - ciężka czynna choroba wątroby (np. marskość wątroby, guzkowy przerost regeneracyjny, aktywne zapalenie wątroby) Ostrożnie: - u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do jego wydłużenia, przyjmujących leki mogące wydłużać odstęp QT - u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi - u pacjentów wcześniej poddanych HSCT - u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie, po dokładnym wykluczeniu ciężkiej czynnej choroby wątroby - u pacjentów w wieku ≥ 55 lat, ze względu na zwiększone ryzyko VOD/SOS po HSCT - szczepienie żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia i do czasu regeneracji limfocytów B - u pacjentów z dużą masą nowotworu, wymagających premedykacji zmniejszającej stężenie kwasu moczowego i nawodnienia

Nie badano interakcji tej substancji z innymi lekami. Na podstawie danych in vitro mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie z inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) bądź z enzymami z grupy UDP-glukuronylotransferazy (UGT) zmieniało ekspozycję na dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny; równie mało prawdopodobne jest, aby inotuzumab ozogamycyny lub jego pochodna zmieniały ekspozycję na substraty CYP, a pochodna – na substraty UGT lub głównych transporterów leków. Wydłużenie odstępu QT: obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, dlatego jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes wymaga starannego rozważenia. Przy równoczesnym podawaniu takich leków wskazane jest monitorowanie odstępu QT.

Dorośli. Bardzo często: małopłytkowość (51%), neutropenia (49%), leukopenia (35%), niedokrwistość (36%), limfopenia (18%) oraz gorączka neutropeniczna (26%); zakażenia (48%), w tym posocznica i bakteriemia, zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, grzybicze, wirusowe, przewodu pokarmowego i skóry; krwotok (33%), w tym krwawienie z nosa, z górnej i dolnej części przewodu pokarmowego oraz w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (23%), nudności (31%), wymioty (15%), biegunka (17%), zaparcia (17%), zapalenie jamy ustnej (13%). Ponadto ból głowy (28%), zmniejszony apetyt (12%), gorączka (32%), zmęczenie (35%), dreszcze (11%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: hiperbilirubinemia (21%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (26%) oraz gamma-glutamylotransferazy (21%). W badaniach diagnostycznych: zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej (13%). Bardzo często również: reakcje spowodowane podaniem infuzji (10%). Często u dorosłych: pancytopenia (2%); nadwrażliwość (1%); zespół rozpadu guza (2%) i hiperurykemia (4%); wodobrzusze (4%) i wzdęcie brzucha (6%). VOD/SOS, tj. choroba zarostowa żył wątrobowych / zespół niewydolności zatokowej wątroby (3% przed HSCT). W badaniach diagnostycznych: wydłużenie odstępu QT w EKG (1%), zwiększona aktywność amylazy (5%) i lipazy (9%). Dzieci i młodzież. Bardzo często: małopłytkowość (51%), niedokrwistość (45%), neutropenia (40%), leukopenia (32%), gorączka neutropeniczna (28%), limfopenia (13%); zakażenia (38%); krwotok (36%). Ze strony przewodu pokarmowego: wymioty (45%), nudności (32%), ból brzucha (25%), zaparcia (19%), zapalenie jamy ustnej (17%), biegunka (11%). Ponadto ból głowy (21%), zmniejszony apetyt (11%), zespół rozpadu guza (11%), gorączka (49%), zmęczenie (17%). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba zarostowa żył wątrobowych (15%). W badaniach diagnostycznych: zwiększona aktywność aminotransferaz (25%) i gamma-glutamylotransferazy (17%). Często u dzieci i młodzieży: hiperbilirubinemia (9%); dreszcze (7,5%); wydłużenie odstępu QT w EKG (1,9%); reakcje związane z infuzją (8%). Ciężkie działania niepożądane u dorosłych obejmowały zakażenia (23%), gorączkę neutropeniczną (11%), krwotok (5%), ból brzucha (3%), gorączkę (3%), VOD/SOS (2%) i zmęczenie (2%); u dzieci i młodzieży gorączkę neutropeniczną (15%), chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) (15%) oraz zakażenie (13%). Hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS. U dorosłych VOD/SOS zgłoszono u 14% pacjentów, w tym u 3% podczas terapii lub w okresie kontrolnym bez interwencyjnego HSCT; wśród pacjentów poddanych HSCT po zakończeniu terapii VOD/SOS wystąpiła u 23%. Pięć z 18 przypadków VOD/SOS po HSCT zakończyło się zgonem. U pacjentów bez HSCT VOD/SOS zgłaszano do 56 dni po podaniu ostatniej dawki; mediana czasu od HSCT do wystąpienia VOD/SOS wynosiła 15 dni (zakres 3–57 dni). Ryzyko VOD/SOS rośnie m.in. przy schematach kondycjonowania zawierających 2 środki alkilujące (55%) oraz w wieku ≥ 55 lat (41%). Wydłużenie odstępu QT. U dorosłych nie odnotowano wydłużenia QTcF > 500 ms; wydłużenie odstępu QT o nasileniu 2. stopnia zgłoszono u 1% pacjentów, nie stwierdzono zdarzeń ≥ 3. stopnia ani częstoskurczu torsades de pointes. U dzieci i młodzieży wydłużenie QTcF o > 60 ms względem wartości wyjściowej wystąpiło u 14%, a wartości QTcF > 500 ms u 6% pacjentów, bez towarzyszących istotnych klinicznie działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Immunogenność. U dorosłych dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciw inotuzumabowi ozogamycyny (ADA) odnotowano u 3% pacjentów, bez obecności neutralizujących ADA; u dzieci i młodzieży częstość ADA wynosiła 0%.

Brak danych o stosowaniu u ludzi w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania inotuzumabu ozogamycyny u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o dane z badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa inotuzumab ozogamycyny może wywierać szkodliwy wpływ na zarodek i płód podczas stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie przeciwwskazane w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Antykoncepcja: kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania inotuzumabu ozogamycyny lub jego metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na dzieci karmione piersią ani wpływu na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią nie należy karmić piersią podczas leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki. Płodność: z badań nieklinicznych wynika, że może zmniejszać płodność męską i żeńską. Brak danych o płodności u pacjentów; przed rozpoczęciem leczenia zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni zasięgnąć informacji na temat metod zachowania płodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe uczucie zmęczenia, dlatego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zaleca się zachowanie ostrożności.

Ekspozycja w stanie stacjonarnym osiągana przed 4. cyklem; średnie Cmax w surowicy ok. 308 ng/ml, a symulowane całkowite AUC na cykl w stanie stacjonarnym ok. 100 µg•godz./ml. Dystrybucja: składnik cytotoksyczny – dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny – wiąże się z białkami osocza in vitro w ok. 97%. In vitro jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Całkowita objętość dystrybucji ok. 12 l. Metabolizm: dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny metabolizowany głównie w wyniku redukcji nieenzymatycznej. Stężenia w surowicy zwykle poniżej granicy oznaczalności (50 pg/ml), sporadycznie mierzalne stężenia nieskoniugowanej kalicheamycyny do 276 pg/ml. Eliminacja: farmakokinetyka opisana modelem dwukompartmentowym z liniowym i zależnym od czasu klirensem; klirens w stanie stacjonarnym 0,0333 l/godz., a biologiczny okres półtrwania pod koniec 4. cyklu ok. 12,3 dnia. Po podaniu wielokrotnym 5,3-krotna kumulacja między cyklem 1. a 4. Powierzchnia ciała: istotnie wpływa na dystrybucję, a wielkość dawki jest od niej zależna. Wiek, rasa i płeć nie wpływają znacząco na dystrybucję. Zaburzenia czynności wątroby: klirens u pacjentów z zaburzeniami kategorii B1 (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN) lub B2 (bilirubina całkowita > 1,0–1,5 × GGN i AspAT o dowolnym stężeniu) podobny do klirensu u osób z prawidłową czynnością wątroby. U nielicznych pacjentów z zaburzeniami kategorii C (bilirubina całkowita > 1,5–3 × GGN) i kategorii D (bilirubina całkowita > 3 × GGN) nie stwierdzono zmniejszenia klirensu. Zaburzenia czynności nerek: klirens u pacjentów z łagodnymi (CLcr 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CLcr 30–59 ml/min) i ciężkimi (CLcr 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek podobny do klirensu u osób z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥ 90 ml/min). Nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.