Insulina ikodek

Insulina bazowa, długodziałająca; analog insuliny do wstrzykiwań, kod ATC A10AE07. Insulina icodec – analog do podawania raz w tygodniu. Powolne, stałe działanie hipoglikemizujące wynika z wiązania z albuminą, zmniejszonego powinowactwa do receptora insulinowego oraz zmniejszonego klirensu. Wydłużony okres półtrwania jest następstwem magazynowania cząsteczki w krążeniu i w przestrzeni śródmiąższowej, skąd jest powoli i w sposób ciągły uwalniana, wiążąc się swoiście z receptorem insulinowym. Po związaniu z ludzkim receptorem insulinowym wywołuje takie same efekty farmakologiczne jak insulina ludzka. Mechanizm klasy: głównym działaniem jest regulacja metabolizmu glukozy – obniżenie glikemii poprzez aktywację swoistych receptorów insulinowych, co stymuluje obwodowy wychwyt glukozy, zwłaszcza przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie. Ponadto hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek. Insulina odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów; po związaniu ze swoistymi receptorami powierzchniowymi na tkankach insulinowrażliwych (wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa) hamuje wątrobowe wytwarzanie glukozy i nasila jej obwodowe zużycie, obniżając glikemię, a także hamuje lipolizę, zapobiegając powstawaniu ciał ketonowych.

Cukrzyca u dorosłych. Leczenie cukrzycy u dorosłych.

Insulina bazowa do podawania podskórnego raz w tygodniu, w tym samym dniu tygodnia. Siłę działania wyraża się w jednostkach; 1 jednostka insuliny icodec odpowiada 1 jednostce międzynarodowej insuliny glargine (100 j./ml), 1 jednostce insuliny detemir, 1 jednostce insuliny degludec lub 1 jednostce międzynarodowej insuliny ludzkiej. Dawkę można nastawić od 10 do 700 jednostek na wstrzyknięcie, w odstępach co 10 jednostek. Cukrzyca typu 1: stosowana w skojarzeniu z insuliną szybkodziałającą (bolus) w celu pokrycia zapotrzebowania okołoposiłkowego. Cukrzyca typu 2: możliwe stosowanie samodzielne lub w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, agonistami receptora GLP-1 oraz insuliną w bolusie. Przy dołączeniu do pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zakończenie tego leczenia lub zmniejszenie jego dawki. Ustalanie dawki: podawana zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem; zaleca się optymalizację kontroli glikemii przez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo. Ze względu na długi okres półtrwania nie zaleca się dostosowywania dawki w trakcie ostrej choroby ani przy krótkotrwałych zmianach aktywności fizycznej lub diety. Rozpoczęcie u nieleczonych wcześniej insuliną (cukrzyca typu 2): zalecana początkowa dawka tygodniowa 70 jednostek, następnie dostosowywana indywidualnie. Zmiana z insuliny bazowej podawanej raz lub dwa razy na dobę (cukrzyca typu 2 i typu 1): pierwszą dawkę raz w tygodniu podaje się następnego dnia po ostatniej dawce dotychczasowej insuliny bazowej. Zalecana dawka tygodniowa = całkowita dobowa dawka insuliny bazowej × 7. Wyłącznie przy pierwszym wstrzyknięciu (tydzień 1) zalecane jednorazowe podanie dodatkowej 50% dawki – w cukrzycy typu 2 w celu szybszego osiągnięcia kontroli glikemii, a w cukrzycy typu 1 dawka dodatkowa jest zawsze zalecana. Dawka w tygodniu 1 przy dawce dodatkowej: całkowita dobowa dawka insuliny bazowej × 7 × 1,5, zaokrąglona do najbliższych 10 jednostek. Nie wolno dodawać dawki dodatkowej do drugiego wstrzyknięcia; dawka w tygodniu 2 = całkowita dobowa dawka insuliny bazowej × 7. Trzecia i kolejne dawki tygodniowe ustalane na podstawie potrzeb metabolicznych, pomiarów glukozy i celu glikemii – na podstawie samodzielnych pomiarów glukozy na czczo w dniu dostosowania oraz z dwóch dni poprzedzających. Gdy wymagana dawka przekracza maksymalną dawkę we wstrzykiwaczu (700 jednostek), może być konieczne podzielenie jej na 2 wstrzyknięcia. W okresie zmiany insuliny i przez kilka tygodni po niej zaleca się dokładne monitorowanie glikemii; może być konieczne dostosowanie dawek i czasu podania równocześnie stosowanych insulin szybkodziałających lub innego leczenia przeciwcukrzycowego. Pominięcie dawki: zaleca się jak najszybsze jej podanie. W cukrzycy typu 1 dawkowanie kontynuuje się raz w tygodniu, a schemat zostaje przesunięty na dzień tygodnia, w którym podano pominiętą dawkę; zaleca się monitorowanie glukozy na czczo. W cukrzycy typu 2, jeśli od pominięcia nie upłynęło więcej niż 3 dni, można wrócić do pierwotnego schematu (z monitorowaniem glukozy na czczo); jeśli upłynęło więcej niż 3 dni, dawkę podaje się jak najszybciej, a schemat przesuwa na dzień jej podania. Powrót do pierwotnego dnia dawkowania jest możliwy przez stopniowe wydłużanie odstępów między dawkami. Szczególne grupy: w podeszłym wieku bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki, zalecane częstsze monitorowanie glukozy. Zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki, zalecane częstsze monitorowanie glukozy. U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak danych. Nie określono również bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1 wcześniej nieleczonych insuliną. Sposób podania: wyłącznie podskórnie. Nie wolno podawać dożylnie (ryzyko ciężkiej hipoglikemii) ani domięśniowo (wpływ na wchłanianie); nie stosować w pompach insulinowych. Wstrzyknięcie podskórne w udo, ramię lub okolicę brzucha, ze zmianą miejsc w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na insulinę icodec nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko hipoglikemii przy dawce insuliny zbyt dużej w stosunku do zapotrzebowania - przedłużone działanie może opóźnić powrót do zdrowia po hipoglikemii, wymagając dokładnego monitorowania glikemii aż do ustąpienia - cukrzyca typu 1, gdzie ryzyko hipoglikemii było większe niż przy insulinie degludec – stosowanie tylko przy wyraźnej korzyści z dawkowania raz w tygodniu - nowo rozpoznana cukrzyca typu 1 u wcześniej nieleczonych insuliną, u których brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności - nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia grożące hiperglikemią i cukrzycową kwasicą ketonową; choroby współistniejące, zwłaszcza infekcje, zwiększające zapotrzebowanie na insulinę - zmiana z innej insuliny wymagająca nadzoru medycznego i możliwej korekty dawki - ryzyko błędów w podawaniu przy przejściu z insuliny bazowej codziennej na dawkowanie raz w tygodniu, prowadzących do hipo- lub hiperglikemii - lipodystrofia i amyloidoza skórna w miejscu wstrzyknięcia, gdzie wchłanianie insuliny może być opóźnione - intensyfikacja leczenia z szybką poprawą glikemii mogąca czasowo nasilać retinopatię cukrzycową - skojarzenie z pioglitazonem, zwłaszcza u obciążonych ryzykiem zastoinowej niewydolności serca, wymagające obserwacji objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała i obrzęków - immunogenność z powstawaniem przeciwciał przeciw insulinie, rzadko wymagających korekty dawki

Zapotrzebowanie na insulinę modyfikuje wiele leków wpływających na stężenie glukozy we krwi, co może wymagać dostosowania dawki. Zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę (działanie hipoglikemizujące): doustne leki przeciwcukrzycowe, agoniści receptora GLP-1, pochodne sulfonylomocznika, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne oraz sulfonamidy. Do tej grupy zalicza się także dizopiramid, fenfluraminę, guanetydynę, mebendazol, oktreotyd, niektóre tetracykliny oraz trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny amitryptylinę. Wśród ACEI: choć są preferowane u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem lub cechami wczesnej nefropatii, mogą zwiększać wrażliwość na insulinę i tym samym zmniejszać zapotrzebowanie na nią. Beta-adrenolityki dodatkowo mogą maskować objawy hipoglikemii. Wynika to z tego, że wskutek wpływu beta-adrenolityków na współczulny układ nerwowy typowe objawy zwiastujące hipoglikemię mogą nie wystąpić, co pozwala rozwinąć się ciężkiemu epizodowi, zanim pacjent zdąży to zauważyć i zareagować. Opisywano ciężką hipoglikemię przy propranololu i pindololu; istnieje też doniesienie o interakcji z tymololem w postaci kropli do oczu oraz pewne dowody na interakcję z metoprololem, przy nielicznych danych dla bardziej wybiórczych beta-adrenolityków. Zwiększenie zapotrzebowania na insulinę: doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Ponadto zwiększać zapotrzebowanie mogą chlordiazepoksyd, chlorpromazyna, niektóre antagoniści wapnia, jak diltiazem czy nifedypina, diazoksyd oraz lit. W przypadku diltiazemu opisano nasilenie cukrzycy z oporną hiperglikemią u pacjenta leczonego insuliną, która ustąpiła po odstawieniu leku i nawróciła po ponownym jego włączeniu. Istnieją też doniesienia o diabetogennym działaniu nifedypiny. Zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie zapotrzebowania: oktreotyd i lanreotyd oraz cyklofosfamid, izoniazyd i doustne środki antykoncepcyjne. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny. Opisano ciężkie epizody hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 1 po intensywnym spożyciu alkoholu; alkohol hamuje glukoneogenezę, a jego działanie jest prawdopodobnie najsilniejsze, gdy jest spożywany bez pokarmu. Salicylany: aspiryna powoduje umiarkowane zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, jednak istotna klinicznie interakcja przy konwencjonalnych dawkach przeciwbólowych wydaje się mało prawdopodobna. Natomiast duże dawki aspiryny mogą zmniejszyć lub nawet zastąpić potrzebną dawkę insuliny; podobnych właściwości można oczekiwać po innych salicylanach. Interferony: opisano wyraźne zwiększenie zapotrzebowania na insulinę u dotychczas dobrze kontrolowanego chorego po leczeniu interferonem alfa-2a, z szybkim spadkiem zapotrzebowania po zaprzestaniu podawania interferonu.

Najczęstszym powikłaniem insulinoterapii jest hipoglikemia, której szybkość wystąpienia i czas trwania zależą od rodzaju preparatu i drogi podania; wynika zwykle z nadmiernej dawki, pominięcia posiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. U osób w podeszłym wieku, przy ścisłej kontroli glikemii lub przy długim czasie trwania cukrzycy typowe wczesne objawy ostrzegawcze mogą nie wystąpić. Objawy hipoglikemii ze wzmożonej aktywności współczulnej obejmują głód, bladość, potliwość, kołatanie serca, lęk i drżenie. Inne objawy to ból głowy, zaburzenia widzenia (nieostre lub podwójne), niewyraźna mowa, parestezje ust i palców, zmiany zachowania oraz upośledzenie sprawności umysłowej. Nieleczona hipoglikemia może prowadzić do drgawek i śpiączki. Ciężkie epizody hipoglikemii są częste – występują u nawet jednej trzeciej wszystkich leczonych insuliną pacjentów w pewnym momencie życia. Ścisła kontrola glikemii predysponuje do „nieświadomości hipoglikemii”, w której prawidłowa adrenergiczna odpowiedź przeciwregulacyjna jest osłabiona lub zniesiona, tak że hipoglikemia rozwija się bez ostrzeżenia. Insulina podawana podskórnie może powodować lipoatrofię lub lipohipertrofię. Lipohipertrofia zwykle wiąże się z powtarzanymi wstrzyknięciami w to samo miejsce i zwykle ustępuje po rotacji miejsc podania. Długotrwała insulinoterapia może prowadzić do przyrostu masy ciała. Insulina sporadycznie wywołuje miejscowe lub uogólnione reakcje nadwrażliwości; reakcje miejscowe, charakteryzujące się rumieniem i świądem w miejscu wstrzyknięcia, zwykle ustępują w trakcie dalszego stosowania. Nadwrażliwość uogólniona może objawiać się pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym i bardzo rzadko reakcjami anafilaktycznymi. Wielu pacjentów leczonych insuliną, zwierzęcą lub ludzką, wytwarza przeciwciała, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest do końca jasne. Natychmiastowe reakcje alergiczne na samą insulinę mogą stanowić zagrożenie życia. Rzadkim działaniem niepożądanym jest ciężki, ostry obrzęk, występujący najczęściej na początku terapii; jego możliwe mechanizmy to zatrzymanie sodu wskutek bezpośredniego działania insuliny na kanalik nerkowy lub wpływ na przepuszczalność naczyń; obrzęk jest zwykle samoograniczający, ustępuje po zmniejszeniu dawki insuliny lub po leczeniu moczopędnym. W badaniach klinicznych insuliny icodec najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia. Bardzo często występuje hipoglikemia. Niezbyt często obserwuje się nadwrażliwość. W kategorii reakcji ogólnych i stanów w miejscu podania zgłaszano reakcję w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk obwodowy. Rzadko występuje lipodystrofia. Zgłaszane reakcje nadwrażliwości obejmowały pokrzywkę, obrzęk warg i obrzęk twarzy, u 0,4% pacjentów. Najczęstszymi objawami reakcji w miejscu wstrzyknięcia były rumień i świąd; ich maksymalne nasilenie było łagodne (94%) lub umiarkowane (6%), żadna nie była ciężka. W miejscu wstrzyknięcia mogą wystąpić lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) oraz amyloidoza skórna, powodujące miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny.

Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących stosowania insuliny icodec u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na embriotoksyczność ani teratogenność. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się zaprzestanie stosowania w razie zajścia w ciążę lub planowania ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy insulina icodec przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na szczurach stwierdzono przenikanie insuliny icodec do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano niepożądanego wpływu na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Hipoglikemia lub hiperglikemia, a także np. zaburzenia widzenia, mogą jednak upośledzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Szczególna ostrożność dotyczy chorych ze słabo nasilonymi lub nieobecnymi objawami zapowiadającymi hipoglikemię oraz z częstymi jej epizodami – w takich sytuacjach należy rozważyć zasadność prowadzenia pojazdów.

Podana doustnie insulina nie wykazuje działania hipoglikemizującego, gdyż jest inaktywowana w przewodzie pokarmowym. Po wstrzyknięciu podskórnym wchłania się dość szybko z tkanki podskórnej; okres półtrwania niemodyfikowanej insuliny we krwi jest bardzo krótki (rzędu minut), natomiast czas działania większości postaci jest znacznie dłuższy z uwagi na ich formulację. Szybkość wchłaniania z różnych okolic anatomicznych zależy od miejscowego przepływu krwi – wchłanianie z brzucha jest szybsze niż z ramienia, a z ramienia szybsze niż z pośladka lub uda. Wchłanianie może być zwiększone przez wysiłek fizyczny; po wstrzyknięciu domięśniowym jest szybsze niż po podskórnym. Insulina ludzka może wchłaniać się z tkanki podskórnej nieco szybciej niż insulina wieprzowa lub wołowa. Metabolizm i eliminacja: insulina jest szybko metabolizowana, głównie w wątrobie, ale także w nerkach i tkance mięśniowej; w nerkach ulega reabsorpcji w cewce proksymalnej i jest zwracana do krwi żylnej lub metabolizowana, a jedynie niewielka ilość wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej. Dostosowanie dawki wg czynności narządów: zmniejszenie dawki jest zwykle konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Insulina icodec (analog bazowy): wiąże się odwracalnie z albuminą, powodując powolne uwalnianie insuliny z zasadniczo nieaktywnego miejsca magazynowania do krążenia i przestrzeni śródmiąższowej. Powinowactwo do albuminy w surowicy odpowiada wiązaniu z białkami osocza >99%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych w zależności od stężenia albuminy w surowicy. Badania wiązania z białkami in vitro wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji z kwasami tłuszczowymi lub innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami. Rozpad insuliny icodec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej, a wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Okres półtrwania po podaniu podskórnym wynosi około tygodnia, niezależnie od dawki. Stan równowagi klinicznej osiągany jest po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia podawania bez jednorazowej dawki dodatkowej i po 2-3 tygodniach przy jednorazowej dawce dodatkowej wynoszącej 50% podanej z pierwszą dawką. W zakresie dawek terapeutycznych obserwowano proporcjonalność dawki w całkowitej ekspozycji po podaniu podskórnym. Zmienność wewnątrzosobnicza między tygodniami w całkowitej ekspozycji jest niska (współczynnik zmienności w stanie równowagi 5,90% u pacjentów z cukrzycą typu 2). Populacje szczególne (icodec): właściwości farmakokinetyczne były zachowane, bez klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji między płcią żeńską a męską, między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi (zakres badanego wieku 18-86 lat) oraz między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Immunogenność: obserwowano tendencję do wyższej ekspozycji przy wyższych mianach przeciwciał przeciwlekowych (ADA), jednak wpływ ten nie jest uważany za klinicznie istotny, gdyż względna ekspozycja (C avg) mieściła się w przedziale 0,8-1,25 w porównaniu z osobami bez ADA.