Iptakopan

Grupa: leki immunosupresyjne, inhibitory układu dopełniacza; kod ATC L04AJ08. Iptakopan hamuje proksymalny etap aktywacji dopełniacza, działając wybiórczo na czynnik B, co selektywnie blokuje alternatywną drogę aktywacji dopełniacza. W napadowej nocnej hemoglobinurii zahamowanie czynnika B w alternatywnej drodze zapobiega aktywacji konwertazy C3, a następnie powstawaniu konwertazy C5, co pozwala kontrolować zarówno hemolizę pozanaczyniową zależną od C3, jak i hemolizę wewnątrznaczyniową związaną z końcową fazą aktywacji dopełniacza. W glomerulopatii C3 mechanizm odnosi się do patologii nerek: nadmierna aktywacja alternatywnej ścieżki dopełniacza prowadzi do odkładania się składowej C3 w kłębuszkach nerkowych, powodując zapalenie, uszkodzenie kłębuszków i zwłóknienie nerek. Iptakopan wybiórczo blokuje nadmierną aktywację alternatywnej ścieżki poprzez zahamowanie aktywności konwertazy C3, co zmniejsza rozpad C3 i odkładanie się jego depozytów w nerkach. Działanie farmakodynamiczne: początek hamowania alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza – oceniany testem ex vivo, poziomem fragmentu Bb czynnika B oraz stężeniem C5b-9 w osoczu – następuje w ciągu ≤2 godzin od pojedynczej dawki. Działanie jest porównywalne u pacjentów z PNH wcześniej eksponowanych na przeciwciała anty-C5 i u wcześniej nieleczonych.

Monoterapia dorosłych z napadową nocną hemoglobinurią (PNH) i współistniejącą niedokrwistością hemolityczną. Leczenie dorosłych z glomerulopatią C3 (C3G) – w skojarzeniu z inhibitorem układu renina-angiotensyna (RAS) albo u nietolerujących inhibitora RAS lub gdy inhibitor RAS jest przeciwwskazany.

Doustnie; dawka 200 mg dwa razy na dobę. Można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. PNH – pominięcie dawki: w razie pominięcia jednej lub kilku dawek należy przyjąć jedną dawkę jak najszybciej (nawet jeśli do przyjęcia kolejnej dawki według planu pozostało niewiele czasu), a następnie powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Po pominięciu kilku kolejnych dawek – kontrola pod kątem potencjalnych przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy. Choroba wymaga długotrwałego leczenia; nie zaleca się przerywania terapii, chyba że wystąpią wskazania kliniczne. Zmiana leczenia na iptakopan (PNH): w celu zmniejszenia ryzyka hemolizy w wyniku nagłego zakończenia leczenia u pacjentów zmieniających leczenie z ekulizumabu podawanie należy rozpocząć nie później niż po upływie 1 tygodnia od przyjęcia ostatniej dawki ekulizumabu; u zmieniających leczenie z rawulizumabu – nie później niż po upływie 6 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki rawulizumabu. Nie badano zmiany leczenia z inhibitorów układu dopełniacza innych niż ekulizumab i rawulizumab. Nawracająca C3G po przeszczepieniu nerki: leczenie można rozpocząć przed wystąpieniem objawów klinicznych, takich jak zmniejszenie wyliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) lub zwiększenie stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR). Szczególne grupy: wiek ≥65 lat – bez konieczności dostosowania dawki. Łagodne zaburzenia czynności nerek – bez konieczności dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewyleczone zakażenie bakteriami otoczkowymi (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae typu B) w momencie rozpoczęcia leczenia - brak aktualnego szczepienia przeciw Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae, chyba że ryzyko opóźnienia leczenia przewyższa ryzyko zakażenia bakteriami otoczkowymi Ostrożnie: - predyspozycja do ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń bakteriami otoczkowymi jako inhibitora dopełniacza - konieczność uprzedniego zaszczepienia przeciw bakteriom otoczkowym, w tym Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae typu B - szczepienie na co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką, a przy wcześniejszym rozpoczęciu leczenia profilaktyka przeciwbakteryjna do 2 tygodni po szczepieniu - szczepienie zmniejsza, lecz nie eliminuje ryzyka poważnego zakażenia, które może szybko stać się zagrażające życiu lub śmiertelne bez wczesnego rozpoznania i leczenia - konieczność regularnej kontroli objawów hemolizy, w tym aktywności LDH, u pacjentów z PNH - po zakończeniu leczenia u pacjentów z PNH ryzyko hemolizy z rebound, wymagające ścisłej kontroli przez co najmniej 2 tygodnie (wzrost LDH, spadek hemoglobiny lub klonu PNH, zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, zaburzenia połykania, zaburzenia erekcji, ciężkie zdarzenia naczyniowe z zakrzepicą żylną lub tętniczą) - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP i OATP1B1/3 niezalecane z powodu możliwego zmniejszenia skuteczności - u pacjentów z C3G leczonych immunosupresyjnie możliwe jedynie niewielkie zmniejszenie białkomoczu - brak doświadczenia u pacjentów z C3G we własnej nerce z białkomoczem poniżej 1 g/g na początku leczenia

Silne induktory CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP oraz OATP1B1/3 (np. ryfampicyna) mogą zmniejszać skuteczność iptakopanu – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, choć nie badano go klinicznie. Wpływ iptakopanu na inne leki: indukuje CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu. Ostrożnie z wrażliwymi substratami CYP3A4, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym – karbamazepiną, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem, takrolimusem. Poprzez zależne od czasu hamowanie CYP2C8 może zwiększać ekspozycję na wrażliwe substraty tego enzymu – repaglinid, dazabuwir, paklitaksel; zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bardzo często zakażenie górnych dróg oddechowych (m.in. grypa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, gardła, nieżyt nosa, zapalenie zatok, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych). Często zakażenie układu moczowego (w tym zapalenie pęcherza wywołane przez Escherichia), zapalenie oskrzeli oraz zakażenie pneumokokowe (pneumokokowe zapalenie płuc, posocznica pneumokokowa). Niezbyt często bakteryjne zapalenie płuc. Opisano pojedynczy przypadek ciężkiego bakteryjnego zapalenia płuc u pacjenta z PNH (0,6%), które ustąpiło po antybiotykoterapii przy kontynuacji leczenia, oraz pojedynczy przypadek ciężkiego zakażenia pneumokokowego z zapaleniem płuc i posocznicą u pacjenta z C3G, ustępujący po antybiotykoterapii; leczenie przerwano, a następnie wznowiono po ustąpieniu zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często zmniejszenie liczby płytek krwi. Zdarzenia te wystąpiły u 7% pacjentów z PNH; miały nasilenie łagodne, umiarkowane lub ciężkie. W przypadkach ciężkich współistniały przeciwciała przeciwpłytkowe lub idiopatyczna aplazja szpiku kostnego z małopłytkowością. Początek następował w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia lub po dłuższej ekspozycji (111 do 951 dni). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy (w tym uczucie dyskomfortu w obrębie głowy); często zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka; często ból brzucha (w tym ból nadbrzusza, tkliwość, uczucie dyskomfortu) oraz nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często ból stawów. Zaburzenia metaboliczne i sercowo-naczyniowe: u pacjentów z PNH w 6. miesiącu obserwowano średnie zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL o około 0,7 mmol/l względem wartości początkowych, przy średnich wartościach w granicach normy. Odnotowano zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza rozkurczowego (średnio o 4,7 mmHg w 6. miesiącu), przy czym średnia wartość nie przekroczyła 80 mmHg. Zmiany te korelowały ze zwiększeniem stężenia hemoglobiny (zmniejszenie niedokrwistości). U pacjentów z C3G nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w stężeniu cholesterolu ani w ciśnieniu krwi względem placebo. Ponadto u pacjentów z PNH po 6 miesiącach stwierdzono średnie zmniejszenie częstości akcji serca o około 5 uderzeń na minutę.

Ciąża: dane dotyczące stosowania iptakopanu u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycji odpowiadającej 2–8-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Ryzyko związane z chorobą podstawową: PNH w ciąży wiąże się z niepożądanymi skutkami u matki – nasileniem cytopenii, zdarzeniami zakrzepowymi, zakażeniami, krwawieniem, poronieniem oraz zwiększoną śmiertelnością matek, a także ze skutkami śmiertelnymi dla płodu, w tym zgonem płodu i przedwczesnym porodem. C3G w ciąży może wiązać się z niepożądanymi skutkami u matki, zwłaszcza stanem przedrzucawkowym i poronieniem, oraz z niekorzystnym wpływem na płód, w tym wcześniactwem i małą masą urodzeniową. Zastosowanie u kobiet w ciąży lub planujących ciążę można rozważyć jedynie w razie konieczności, po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy iptakopan przenika do mleka ludzkiego. Brak danych o wpływie na noworodki i niemowlęta karmione piersią oraz na wytwarzanie mleka, a zagrożenia dla dziecka nie można wykluczyć. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu iptakopanu na płodność u ludzi, a dostępne dane niekliniczne nie wskazują na taki wpływ.

Bez wpływu lub o znikomym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: stężenie maksymalne w osoczu po podaniu doustnym osiągane po około 2 godzinach; w schemacie 200 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany po około 5 dniach przy nieznacznej kumulacji (1,4-krotność). Międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza zmienność farmakokinetyki niewielka do umiarkowanej. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie wpływa na Cmax ani AUC; może być przyjmowany z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja: zależne od stężenia wiązanie z białkami osocza z powodu wiązania z docelowym czynnikiem B w krążeniu ogólnoustrojowym; 75–93% in vitro w klinicznie istotnych stężeniach w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 265 litrów. Metabolizm: głównym szlakiem eliminacji są przemiany metaboliczne, przy czym ok. 50% dawki podlega utlenianiu. Obejmuje N-dealkilację, O-deetylację, utlenianie i odwodornienie, głównie przez CYP2C8, w małym stopniu CYP2D6. Szlak drugorzędny: bezpośrednia glukuronidacja (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8). W osoczu związek macierzysty dominuje (83% AUC0-48h); jedyne wykryte metabolity – dwa acyloglukuronidy (8% i 5% AUC0-48h) – uznawane za farmakologicznie nieaktywne. Eliminacja: po pojedynczej doustnej dawce 100 mg znakowanej [14C] całkowite wydalanie radioaktywności wyniosło 71,5% w kale i 24,8% w moczu; w postaci macierzystej 17,9% dawki wydalane z moczem i 16,8% z kałem. Pozorny klirens (CL/F) w stanie stacjonarnym 7 960 ml/h. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym ok. 25 godzin. Liniowość: w zakresie 25–100 mg dwa razy na dobę farmakokinetyka mniej niż proporcjonalna do dawki; w zakresie 100–200 mg w przybliżeniu proporcjonalna; nieliniowość wynika z wysycalnego wiązania z czynnikiem B w osoczu. Szczególne populacje: wiek (18–84 lat), masa ciała, eGFR, rasa i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę; u osób rasy żółtej PK podobna jak u rasy białej. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie między prawidłową czynnością nerek a zaburzeniami łagodnymi (eGFR 60–90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR 30–60 ml/min); nie ma konieczności dostosowania dawki. Badania nie obejmowały pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi (klasa A), umiarkowanymi (klasa B) i ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami – znikomy wpływ na AUC iptakopanu; Cmax niezwiązanego iptakopanu wzrosło odpowiednio 1,4-, 1,7- i 2,1-krotnie, a AUCinf niezwiązanego 1,5-, 1,6- i 3,7-krotnie w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich. Interakcje: jako substrat CYP2C8 – z klopidogrelem (umiarkowany inhibitor CYP2C8) Cmax i AUC iptakopanu wzrosły o 5% i 36%; z cyklosporyną (silny inhibitor OATP1B1/1B3, PgP, BCRP) Cmax i AUC wzrosły o 41% i 50%. Jako inhibitor: Cmax digoksyny (substrat PgP) wzrosło o 8%, AUC bez zmian; Cmax i AUC rozuwastatyny (substrat OATP) bez zmian.