Itrakonazol

Triazolowy lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, stosowany ogólnoustrojowo; grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu; kod ATC J02AC02. Mechanizm: zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów; ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów o podstawowym znaczeniu dla ich życia, a zaburzenie jego syntezy wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze. Na poziomie molekularnym hamuje 14α-demetylazę grzyba, co wywołuje niedobór ergosterolu i zaburzenia syntezy ściany komórkowej grzyba. Działanie polega na hamowaniu enzymów zależnych od cytochromu P450 we wrażliwych grzybach, co upośledza syntezę ergosterolu w błonach komórkowych grzyba. Aktywny metabolit – hydroksyitrakonazol – wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą porównywalną z itrakonazolem. Nieco szersze spektrum działania niż ketokonazol; wykazuje też pewną aktywność przeciwpierwotniakową wobec Leishmania spp. Spektrum obejmuje m.in. Candida spp. (w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp. (w tym H. capsulatum), Paracoccidioides brasiliensis, Talaromyces (wcześniej Penicillium) marneffei, Sporothrix schenckii, Trichosporon spp., a także Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii i Trichophyton spp. Najmniej wrażliwe wśród drożdżaków są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro. Oporne naturalnie są Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp. Oporność: rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych; obserwowane mechanizmy to wzmożona ekspresja genu ERG11 kodującego enzym docelowy 14α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa oraz wzmożona ekspresja białka transportowego zwiększająca aktywny wypływ z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w obrębie Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Opisano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.

Zakażenia narządów płciowych: kandydoza (grzybica) pochwy i sromu. Zakażenia skóry, błon śluzowych i oczu: dermatofitozy (grzybica skóry) wywołane przez organizmy wrażliwe na itrakonazol; łupież pstry; kandydoza jamy ustnej; grzybicze zakażenie rogówki. Grzybice paznokci: wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki. Grzybice układowe: aspergiloza układowa i kandydoza układowa; kryptokokoza, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego, wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne; histoplazmoza; blastomikoza; sporotrychoza, w tym limfatyczno-skórna/skórna i pozaskórna; parakokcydioidomikoza; chromoblastomikoza (dawniej chromomikoza). Inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.

Postać doustna. Zakażenia narządów płciowych. Kandydoza sromu i pochwy: 200 mg 2 razy na dobę przez 1 dzień lub 200 mg raz na dobę przez 3 dni. Zakażenia skóry, błon śluzowych i oczu. Grzybica skóry: 200 mg raz na dobę przez 7 dni lub 100 mg raz na dobę przez 15 dni. Zakażenia okolic o zwiększonej keratynizacji, takie jak grzybica podeszwy stóp i dłoni: 200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 100 mg raz na dobę przez 30 dni. Łupież pstry: 200 mg raz na dobę przez 7 dni. Kandydoza jamy ustnej: 100 mg raz na dobę przez 15 dni. Dermatofitozy wywołane przez organizmy wrażliwe: 100 mg raz na dobę przez 15 dni lub 200 mg raz na dobę przez 7 dni. Grzybicze zapalenie rogówki: 200 mg raz na dobę przez 21 dni, z długością leczenia dostosowaną do odpowiedzi klinicznej. U chorych z osłabieniem odporności – m.in. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów – może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po podaniu doustnym; z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybica paznokci wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki. Leczenie cykliczne: dwie kapsułki dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle, w leczeniu grzybicy paznokci stóp trzy cykle; okresy przyjmowania (cykle) oddzielone są trzytygodniową przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Leczenie ciągłe (wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk): 200 mg raz na dobę przez 3 miesiące. Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza – optymalne wyniki kliniczne i mikologiczne uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry oraz po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci. Grzybice układowe (długość leczenia dostosowywana do odpowiedzi klinicznej). Aspergiloza: 200 mg raz na dobę przez 2 do 5 miesięcy; zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane. Kandydoza: 100 do 200 mg raz na dobę przez 3 tygodnie do 7 miesięcy; zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane. Kryptokokoza bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: 200 mg raz na dobę przez 2 miesiące do 1 roku. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: 200 mg 2 razy na dobę przez 2 miesiące do 1 roku. Histoplazmoza: od 200 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę przez 8 miesięcy. Blastomikoza: od 100 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę przez 6 miesięcy. Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna: 100 mg lub 200 mg raz na dobę przy pojedynczych zmianach albo 200 mg dwa razy na dobę przy zmianach rozległych, przez 3 do 6 miesięcy. Sporotrychoza pozaskórna: 200 mg dwa razy na dobę przez 12 miesięcy. Parakokcydioidomikoza: 100 mg raz na dobę przez 6 miesięcy. Chromoblastomikoza (dawniej chromomikoza): 200 do 400 mg raz na dobę przez 6 miesięcy. Dzieci i młodzież: dane dotyczące stosowania w postaci kapsułek u dzieci są ograniczone; nie zaleca się stosowania, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Osoby w podeszłym wieku: dane są ograniczone; stosowanie zalecane tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Przy doborze dawki należy uwzględnić większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Niewydolność wątroby: dane po podaniu doustnym są ograniczone – należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Niewydolność nerek: dane są ograniczone; u niektórych pacjentów całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze – należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Sposób podawania: w celu uzyskania najlepszego wchłaniania podawane bezpośrednio po pełnym posiłku; kapsułki połykane w całości.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i okres karmienia piersią; z zastrzeżeniem, że stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia - zaburzenia czynności wątroby lub nerek - zaburzenia czynności komór serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca lub taka niewydolność w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń - jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4, których stężenie w osoczu może wzrosnąć do poziomu wywołującego ciężkie działania niepożądane, m.in. alkaloidów sporyszu (dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna), izawukonazolu, halofantryny, astemizolu, mizolastyny, terfenadyny, irynotekanu, wenetoklaksu (w fazie inicjacji i dostosowania dawki u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową), dabigatranu, tikagreloru, ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru (z dazabuwirem albo bez), aliskirenu, bepridilu, dyzopiramidu, dofetylidu, dronedaronu, eplerenonu, finerenonu, iwabradyny, lerkanidypiny, nisoldypiny, chinidyny, ranolazyny, sildenafilu (w nadciśnieniu płucnym), cyzaprydu, domperidonu, naloksegolu, woklosporyny, lowastatyny, lomitapidu, symwastatyny, lurazydonu, pimozydu, sertindolu, midazolamu doustnego, kwetiapiny, triazolamu, awanafilu, daryfenacyny, dapoksetyny; a także solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby oraz fezoterodyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, wardenafilu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, kolchicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz eliglustatu u pacjentów ze słabym, umiarkowanym lub intensywnym metabolizmem CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 Ostrożnie: - pacjenci z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli, wobec ograniczonych danych o nadwrażliwości krzyżowej - zastoinowa niewydolność serca lub taka niewydolność w wywiadzie oraz czynniki jej ryzyka – choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, ciężka choroba płuc (POChP), niewydolność nerek i inne stany z obrzękami – chyba że korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem - jednoczesne stosowanie antagonistów wapnia, ze względu na sumowanie działania inotropowo-ujemnego i hamowanie ich metabolizmu, co zwiększa ryzyko zastoinowej niewydolności serca - wcześniej istniejąca choroba wątroby oraz jednoczesne przyjmowanie innych leków hepatotoksycznych, z uwagi na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności - zwiększona lub nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych, czynna choroba wątroby lub przebyte toksyczne działanie innych leków na wątrobę – chyba że stan jest ciężki lub zagrażający życiu, a korzyści przeważają nad ryzykiem - zaburzenia czynności nerek, z możliwym rozważeniem dostosowania dawki wobec zmiennej i niekiedy zmniejszonej ekspozycji - zmniejszona kwasowość soku żołądkowego (achlorhydria lub leki zmniejszające kwasowość), osłabiająca wchłanianie - jednoczesne stosowanie chinidyny, wobec ryzyka uszkodzenia słuchu - dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat, u których nie zaleca się stosowania, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem - pacjenci w podeszłym wieku, u których lek można podawać tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem - pacjenci z osłabioną odpornością (neutropenia, AIDS, po przeszczepieniu narządów), u których biodostępność może być zmniejszona - rzadkie dziedziczne zaburzenia: nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych po podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek należą ból głowy, ból brzucha oraz nudności. Do najpoważniejszych zaliczają się ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca i (lub) zastoinowa niewydolność serca i (lub) obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem) oraz ciężkie reakcje skórne. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość; rzadko reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, objawy choroby posurowiczej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy; rzadko niedoczulica, parestezje, zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widzenie). Zaburzenia ucha i błędnika: rzadko przemijająca lub całkowita utrata słuchu, szumy uszne. Zaburzenia serca: rzadko zastoinowa niewydolność serca. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: często ból brzucha, nudności; niezbyt często wymioty, biegunka, zaparcie, niestrawność, wzdęcia; rzadko zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zaburzenia czynności wątroby; rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem), hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często świąd, wysypka, pokrzywka; rzadko toksyczna nekroliza naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwość na światło, łysienie. Dodatkowo w badaniach z zastosowaniem itrakonazolu w postaci roztworu doustnego oraz podawanego dożylnie obserwowano: granulocytopenię, małopłytkowość; reakcję rzekomoanafilaktyczną; hiperglikemię, hiperkaliemię, hipokaliemię, hipomagnezemię; dezorientację; neuropatię obwodową, zawroty głowy, senność; niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, tachykardię; nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; obrzęk płuc, bezgłos, kaszel; zaburzenia żołądkowo-jelitowe; niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczkę; wysypkę rumieniową, nadmierne pocenie się; ból mięśni, ból stawów; zaburzenie czynności nerek, nietrzymanie moczu; obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączkę, ból, uczucie zmęczenia, dreszcze; a także zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy mleczanowej, mocznika, gamma-glutamylotransferazy oraz enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu. Z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (wszystkie postacie), bardzo rzadko: pseudoaldosteronizm; drżenie; bradykardia. U dzieci i młodzieży najczęściej odnotowano ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunkę (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywkę (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa.

Przeciwwskazany w ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję. Dane u ludzi są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych; obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych. W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym: leczone itrakonazolem powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania. Laktacja: ograniczone – bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka matki. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania itrakonazolu w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią. Płodność: u szczurów itrakonazol nie wpływał na płodność samców ani samic w przypadku podawania dawek powodujących wystąpienie objawów przedmiotowych toksyczności ogólnej. Działanie u ludzi nie jest znane.

Nie przeprowadzano badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu.

Wchłanianie i stężenia: po podaniu doustnym wchłania się szybko, maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po 2 do 5 godzin po podaniu w kapsułkach, a bezwzględna biodostępność wynosi około 55%; największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku. Farmakokinetyka ma przebieg nieliniowy, w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml i 2,0 µg/ml po dawkach odpowiednio 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Wchłanianie z kapsułek zależne od kwaśności soku żołądkowego – zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. przyjmujących leki hamujące wydzielanie kwasu (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby; wchłanianie po podaniu na czczo zwiększa się, gdy podawany z kwaśnym napojem (np. typu „cola" niedietetyczna). Ekspozycja z kapsułki jest mniejsza niż z roztworu doustnego po podaniu takiej samej dawki. Dystrybucja: w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolit hydroksylowany w 99,6%); wykazuje także powinowactwo do lipidów, a tylko 0,2% występuje w postaci wolnego leku. Duża pozorna objętość dystrybucji (>700 l); stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach są 2–3 razy większe niż w osoczu, a wychwyt przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie skórę, do 4 razy większy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze, ale wykazano skuteczność w zakażeniach płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm: intensywnie metabolizowany w wątrobie; badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, o porównywalnym do itrakonazolu działaniu przeciwgrzybiczym in vitro; jego stężenie w osoczu jest około dwukrotnie większe niż itrakonazolu. Przy dużych dawkach klirens zmniejsza się z powodu wysycenia metabolizmu wątrobowego. Eliminacja: wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i czynnego metabolitu hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Wydalanie z kałem w postaci niezmienionej wynosi 3–18% dawki. Okres półtrwania: zasadniczo 16–28 godzin po dawce pojedynczej, zwiększa się do 34–42 godzin po dawkach wielokrotnych. Po przerwaniu leczenia stężenie w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7–14 dni. Ponieważ redystrybucja z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja z nich zależy od regeneracji naskórka; stężenie w skórze utrzymuje się 2–4 tygodnie po zakończeniu czterotygodniowej kuracji, a w keratynie paznokci – wykrywalne już po tygodniu leczenia – przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu trzymiesięcznej kuracji. Nie jest usuwany w dializie. Niewydolność wątroby: metabolizowany głównie w wątrobie. W badaniu po pojedynczej dawce 100 mg u pacjentów z marskością wątroby stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotne wydłużenie czasu półtrwania (37±17 vs 16±5 godzin), jednak całkowite narażenie wg AUC było podobne jak u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia u pacjentów z marskością wątroby. Należy unikać stosowania w zaburzeniach czynności wątroby; przy leczeniu trwającym ponad miesiąc lub przy objawach sugerujących zapalenie wątroby monitorować czynność wątroby, a leczenie przerwać w razie stwierdzenia nieprawidłowej czynności wątroby. W czynnej chorobie wątroby monitorować stężenia w osoczu i w razie potrzeby dostosować dawkę. Niewydolność nerek: dane po podaniu doustnym ograniczone. U pacjentów z mocznicą ze średnim klirensem kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m² narażenie wg AUC było nieznacznie zmniejszone w porównaniu z parametrami populacyjnymi. Nie wykazano znamiennego wpływu hemodializy ani ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę; profile stężenie–czas wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze. Po dawce dożylnej średnie końcowe okresy półtrwania u pacjentów z lekkimi (CrCl 50–79 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 20–49 ml/min) i ciężkimi (CrCl <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek były podobne do wartości u osób zdrowych, natomiast całkowite narażenie wg AUC było mniejsze o około 30% i 40% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami. Brak danych dotyczących długotrwałego stosowania w zaburzeniach czynności nerek. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne dostosowanie dawki. Postać dożylna z hydroksypropylobetadeksem – przeciwwskazana u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min. Dzieci i młodzież: dane farmakokinetyczne ograniczone; AUC i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku, natomiast objętość dystrybucji i pozorny klirens wydawały się zależne od masy ciała.