Izatuksymab

Przeciwciało monoklonalne anty-CD38 klasy IgG1; koniugaty/przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe (kod ATC L01FC02). Izatuksymab wiąże się ze swoistym zewnątrzkomórkowym epitopem receptora CD38. CD38 to glikoproteina przezbłonowa o wysokiej ekspresji na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego. Mechanizmy zależne od fragmentu Fc IgG (in vitro): cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ADCP) oraz cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC). Ponadto może wywołać śmierć komórek nowotworowych poprzez indukcję apoptozy w mechanizmie niezależnym od fragmentu Fc. Hamowanie aktywności enzymatycznej CD38: in vitro blokuje aktywność enzymatyczną CD38, które katalizuje syntezę i hydrolizę cyklicznej ADP-rybozy (cADPR) – związku mobilizującego wapń. Hamuje produkcję cADPR z zewnątrzkomórkowego dwunukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD) w komórkach szpiczaka mnogiego. Wpływ na komórki odpornościowe: in vitro może aktywować komórki NK bez obecności docelowych komórek guza z ekspresją CD38. In vivo we krwi obwodowej pacjentów leczonych w monoterapii obserwowano zmniejszenie bezwzględnych liczb komórek NK CD16+ i CD56+, limfocytów B CD19+, limfocytów T CD4+ oraz limfocytów T (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-). W monoterapii prowadził do indukcji klonalności w obrębie receptora limfocytów T, co wskazuje na rozwój adaptacyjnej reakcji immunologicznej. Synergia z pomalidomidem: in vitro skojarzenie z pomalidomidem zwiększa lizę komórek szpiczaka z ekspresją CD38 przez komórki efektorowe (ADCC) oraz bezpośrednie uśmiercanie komórek nowotworowych, w porównaniu z samym izatuksymabem. In vivo, w mysim modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego szpiczaka, skojarzenie z pomalidomidem zwiększa aktywność przeciwnowotworową w porównaniu z monoterapią którymkolwiek z tych leków.

Szpiczak mnogi (dorośli). W skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem – postać nawrotowa i oporna na leczenie, po co najmniej dwóch wcześniejszych liniach leczenia obejmujących lenalidomid i inhibitor proteasomów, z progresją choroby po ostatnim leczeniu. W skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem – po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia. W skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem – nowo rozpoznany szpiczak u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych. W skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem – leczenie indukcyjne nowo rozpoznanego szpiczaka u pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.

Leczenie powinien przepisywać specjalista w zakresie leczenia nowotworów złośliwych, a postać dożylną powinien podawać fachowy personel medyczny, z zapewnieniem dostępności sprzętu do resuscytacji. Dawka: 10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym, w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (Isa-Pd), z karfilzomibem i deksametazonem (Isa-Kd), lub z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (Isa-VRd). Leczenie można rozpocząć w postaci dożylnej lub podskórnej; osoby otrzymujące postać dożylną mogą zmienić drogę na podskórną w dowolnym momencie po zakończeniu cyklu 1. Schemat w skojarzeniu Isa-Pd lub Isa-Kd (cykle 28-dniowe): cykl 1 – 10 mg/kg co tydzień w dniach 1, 8, 15 i 22; cykl 2 i następne – co 2 tygodnie w dniach 1 i 15. Schemat Isa-VRd u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: cykl 1 (42-dniowy) – dni 1, 8, 15, 22 i 29; cykle 2–4 (42-dniowe) – co 2 tygodnie, dni 1, 15 i 29; cykle 5–17 (28-dniowe) – co 2 tygodnie, dni 1 i 15; cykl 18 i następne (28-dniowe) – co 4 tygodnie, dzień 1. Schemat Isa-VRd u pacjentów z NDMM kwalifikujących się do przeszczepienia – leczenie indukcyjne: cykl 1 (42-dniowy) – dni 1, 8, 15, 22 i 29; cykle 2–3 (42-dniowe) – co 2 tygodnie, dni 1, 15 i 29; następnie przerwa w celu intensyfikacji leczenia (chemioterapia wysokodawkowa i ASCT) oraz standardowe leczenie podtrzymujące. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Premedykacja (15–60 min przed wlewem, w celu zmniejszenia ryzyka i nasilenia reakcji związanych z wlewem): deksametazon 40 mg doustnie lub dożylnie (20 mg u pacjentów w wieku ≥ 75 lat) w skojarzeniu z pomalidomidem; 20 mg dożylnie w dniach wlewów izatuksymabu i (lub) karfilzomibu, a doustnie w pozostałe dni – w skojarzeniu z karfilzomibem; 20 mg dożylnie w dniach wlewów, a doustnie w pozostałe dni – w skojarzeniu z bortezomibem i lenalidomidem. Montelukast 10 mg doustnie (lub lek równoważny), przynajmniej w cyklu 1; paracetamol 650–1000 mg doustnie. Antagonista receptora H2 (ranitydyna 50 mg i.v. lub lek równoważny, np. cymetydyna) lub doustnie inhibitor pompy protonowej (np. omeprazol, esomeprazol). Difenhydramina 25–50 mg dożylnie lub doustnie (lub lek równoważny, np. cetyryzyna, prometazyna, dekschlorfeniramina), przy czym w co najmniej pierwszych 4 wlewach preferowana droga dożylna. Podana dawka deksametazonu odpowiada dawce całkowitej podawanej jednorazowo przed wlewem, łączącej premedykację i leczenie podstawowe. U pacjentów bez reakcji związanej z wlewem po pierwszych 4 podaniach można rozważyć rezygnację z dalszej premedykacji. Zapobieganie neutropenii: rozważyć czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko neutropenii. W razie neutropenii stopnia 3. lub 4. albo gorączki neutropenicznej i (lub) infekcji w przebiegu neutropenii podawanie należy odroczyć lub pominąć do wyzdrowienia. Zapobieganie zakażeniom: rozważyć profilaktykę antybakteryjną i przeciwwirusową (np. profilaktykę półpaśca). Pominięcie dawki: pominiętą dawkę podać jak najszybciej i odpowiednio dostosować schemat, zachowując przerwę między kolejnymi dawkami. Dostosowanie dawki: nie zaleca się obniżania dawki. Modyfikacja podawania konieczna przy reakcjach związanych z wlewem oraz przy neutropenii stopnia 3. lub 4., gorączce neutropenicznej i (lub) infekcji w przebiegu neutropenii. Szczególne grupy: bez dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do 1,5 × GGN lub AST > GGN). W umiarkowanych (bilirubina > 1,5 do 3 × GGN, dowolna AST) i ciężkich (bilirubina > 3 × GGN, dowolna AST) zaburzeniach czynności wątroby dane są ograniczone, jednak nic nie wskazuje na potrzebę dostosowania dawki. Sposób podania: koncentrat 20 mg/ml do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do podawania dożylnego. Szybkość wlewu (objętość rozcieńczenia 250 ml): pierwszy wlew – szybkość początkowa 25 ml/godz., przy braku reakcji przez 60 minut zwiększanie o 25 ml/godz. co 30 minut, maksymalnie do 150 ml/godz. Drugi wlew – 50 ml/godz., przy braku reakcji przez 30 minut kontynuacja 50 ml/godz. przez 30 minut, następnie zwiększanie o 100 ml/godz., maksymalnie do 200 ml/godz. Kolejne wlewy – 200 ml/godz., maksymalnie 200 ml/godz. Stopniowe zwiększanie szybkości należy rozważyć tylko przy braku reakcji związanej z wlewem. Postępowanie przy reakcjach związanych z wlewem: przy reakcji stopnia 2. (umiarkowanej) – rozważyć tymczasowe przerwanie wlewu i podać leki objawowe; po poprawie do stopnia ≤ 1 wznowić z połową szybkości początkowej, ze ścisłą obserwacją, a jeśli objawy nie nawrócą po 30 minutach – zwiększyć do szybkości początkowej i dalej stopniowo. Jeśli objawy nie ustąpią szybko lub nie poprawią się do stopnia ≤ 1, utrzymują się lub nasilają mimo leczenia, wymagają hospitalizacji bądź zagrażają życiu – leczenie przerwać na stałe i zastosować leczenie wspomagające. Przy reakcji nadwrażliwości stopnia ≥ 3 lub reakcjach związanych z wlewem leczenie przerywa się na stałe. Dzieci i młodzież: poza zatwierdzonymi wskazaniami postać dożylną badano u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat z nawrotową lub oporną ostrą białaczką limfoblastyczną lub szpikową, ale skuteczności nie ustalono.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcja anafilaktyczna lub zagrażająca życiu reakcja związana z wlewem w wywiadzie Ostrożnie: - ryzyko ciężkich reakcji związanych z wlewem, w tym ciężkich reakcji anafilaktycznych, także zakończonych zgonem - neutropenia, w tym stopnia 3. i 4., oraz powikłania neutropeniczne (gorączka neutropeniczna, zakażenia) - zwiększona częstość zakażeń, w tym stopnia ≥3, głównie zapalenia płuc, zakażeń górnych dróg oddechowych i zapalenia oskrzeli - ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych, w tym raka skóry, nowotworów litych i nowotworów układu krwiotwórczego - ryzyko zespołu rozpadu guza - fałszywie dodatni pośredni test antyglobulinowy (odczyn Coombsa), utrzymujący się co najmniej 6 miesięcy po ostatnim wlewie - teoretyczne ryzyko hemolizy - zafałszowanie oceny odpowiedzi całkowitej u chorych z białkiem szpiczakowym klasy IgG kappa, utrzymujące się co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu - ograniczone dane u pacjentów w podeszłym wieku ≥85 lat

Brak wpływu na farmakokinetykę wzajemną z pomalidomidem, karfilzomibem, bortezomibem i lenalidomidem. Izatuksymab nie zmienia farmakokinetyki pomalidomidu, karfilzomibu, bortezomibu ani lenalidomidu i odwrotnie. Interferencja z badaniami serologicznymi: wskutek ekspresji CD38 na erytrocytach izatuksymab jako przeciwciało anty-CD38 może zaburzać wyniki badań serologicznych, dając potencjalnie fałszywie dodatnie reakcje w pośrednim teście antyglobulinowym (pośrednim odczynie Coombsa), w przesiewowym wykrywaniu przeciwciał, w panelach identyfikacji przeciwciał oraz w próbach krzyżowych z antyludzką globuliną. Zaburzenie to może utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu. Ograniczenie interferencji jest możliwe przez potraktowanie erytrocytów ditiotreitolem (DTT), co zapobiega ich wiązaniu z izatuksymabem, lub innymi lokalnie zwalidowanymi metodami. Ponieważ układ grup krwi Kell również jest wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne należy przetaczać dopiero po wykluczeniu obecności lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z użyciem erytrocytów potraktowanych DTT. Interferencja z oznaczeniami białka M: izatuksymab bywa wykrywany metodą elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE) stosowanych do monitorowania monoklonalnych immunoglobulin choroby (białka M), przez co może zakłócać prawidłową klasyfikację odpowiedzi wg kryteriów IMWG. Wpływ ten może utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu. Przy utrzymującej się bardzo dobrej odpowiedzi częściowej z podejrzeniem interferencji można wykonać zwalidowany, swoisty dla izatuksymabu test IFE (Sebia Hydrashift), odróżniający izatuksymab od endogennego białka M i ułatwiający ocenę odpowiedzi całkowitej.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad toksycznym wpływem na reprodukcję. Przeciwciała monoklonalne klasy IgG1 przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia oraz przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Ludzkie IgG przenikają do mleka w trakcie pierwszych kilku dni po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje do niskiego poziomu; ryzyka dla karmionego dziecka w tym krótkim okresie po porodzie nie można wykluczyć. W tym okresie decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/zakończeniu leczenia zależy od bilansu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Później stosowanie w okresie karmienia piersią jest możliwe, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych. Płodność: brak danych z badań u ludzi i na zwierzętach pozwalających ocenić potencjalny wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet.

Wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ze względu na zgłaszane zmęczenie oraz zawroty głowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Farmakokinetyka nieliniowa z dystrybucją zależną od cząsteczek docelowych, wynikającą z wiązania z receptorem CD38. Izatuksymab wykazuje nieliniową farmakokinetykę z dystrybucją zależną od cząsteczek docelowych, z powodu wiązania się leku z receptorem CD38. Ekspozycja: AUC ulega zwiększeniu w sposób więcej niż proporcjonalny do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 1 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania co 2 tygodnie, zaś nie obserwuje się odchyleń od proporcjonalności do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 5 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania leku co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie. Wynika to z wysokiego udziału nieliniowego klirensu zależnego od cząsteczek docelowych w klirensie całkowitym w przypadku dawek poniżej 5 mg/kg mc., który staje się pomijalny w przypadku większych dawek. Stan stacjonarny: przy dawce 10 mg/kg mc. co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie mediana czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosiła 18 tygodni, z 3,1-krotną akumulacją. Dystrybucja: oszacowana całkowita objętość dystrybucji wynosi 8,75 l. Metabolizm: ponieważ izatuksymab jest dużym białkiem, powinien być metabolizowany w wyniku nieulegających wysyceniu procesów katabolizmu proteolitycznego. Eliminacja: izatuksymab jest eliminowany w dwóch równoległych szlakach – w nieliniowym szlaku zależnym od cząsteczek docelowych dominującym w przypadku jego małych stężeń oraz w nieswoistym szlaku liniowym dominującym w przypadku większych stężeń. W zakresie stężeń terapeutycznych w osoczu dominuje szlak liniowy i stężenie leku zmniejsza się z czasem o 50% do wartości w stanie stacjonarnym wynoszącej 9,55 ml/h (0,229 l/dobę). Okres półtrwania: końcowy okres półtrwania leku wynosi 28 dni. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym oszacowany w analizie z szerszą populacją (N=769) otrzymującą postać dożylną lub podskórną w skojarzeniu z Pd, Kd i VRd wynosi 40 dni. Masa ciała: klirens zwiększa się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, co potwierdza słuszność dawkowania opartego o masę ciała. Wiek, płeć, rasa: analiza populacji nie wykazała istotnego klinicznie wpływu płci na farmakokinetykę; analiza obejmująca pacjentów rasy białej, żółtej, czarnej i innych ras nie wykazała istotnego klinicznie wpływu rasy. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) na farmakokinetykę nie jest znany. Ponieważ izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie powinien być usuwany z organizmu drogą metabolizmu zależnego od enzymów wątrobowych, w związku z czym zmienność czynności wątroby nie powinna wpływać na jego eliminację. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież: w populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 17 miesięcy do 17 lat), po pierwszym podaniu, w 3 kohortach, średnie Cmax wynosiło od 322 do 433 µg/ml, średnie AUC 1 tydzień od 28592 do 31703 µg·h/ml, a po wielokrotnym podawaniu przez 3 tygodnie skumulowana średnia AUC od 130862 do 148397 µg·h/ml. Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z AML i ALL odpowiadały danym u dorosłych z ALL i MM otrzymujących tę samą dawkę. Immunogenność: u pacjentów z NDMM z dodatnim wynikiem ADA obserwowano tendencję do niższej ekspozycji ze zmniejszeniem skumulowanej wartości AUC o 23–29% w ciągu pierwszych 4 lub 6 tygodni leczenia w cyklu 1 w porównaniu z pacjentami z ujemnym wynikiem ADA. Ponieważ odpowiedź ADA była przemijająca i występowała głównie na początku leczenia, ekspozycja w stanie stacjonarnym pozostawała porównywalna. Interakcje: równoczesne podawanie izatuksymabu z pomalidomidem lub z karfilzomibem lub z bortezomibem i lenalidomidem nie miało wpływu na farmakokinetykę tych leków.