Kanagliflozyna

Doustny inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2); lek zmniejszający stężenie glukozy we krwi, stosowany w cukrzycy, z wyłączeniem insulin. Kod ATC: A10BK02. Mechanizm: transporter SGLT2, obecny w kanalikach nerkowych, odpowiada głównie za zwrotne wchłanianie przesączanej glukozy ze światła kanalików. W cukrzycy dochodzi do nasilonego nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy, co sprzyja utrzymywaniu się jej podwyższonych stężeń. Hamowanie SGLT2 przez kanagliflozynę zmniejsza reabsorpcję przesączanej glukozy oraz obniża próg nerkowy dla glukozy (RTG), zwiększając wydalanie glukozy z moczem (UGE); w cukrzycy typu 2 prowadzi to do obniżenia podwyższonej glikemii w mechanizmie niezależnym od insuliny. Bezpośrednie działanie hipoglikemizujące poprzez zwiększenie UGE jest niezależne od insuliny. Działanie dodatkowe: zwiększenie UGE prowadzi do diurezy osmotycznej, której efekt osmotyczny skutkuje obniżeniem skurczowego ciśnienia krwi, a związany z tym wydatek kaloryczny – zmniejszeniem masy ciała. Kanagliflozyna zwiększa też dostarczanie sodu do dystalnych kanalików nerkowych poprzez hamowanie zależnego od SGLT2 zwrotnego wchłaniania glukozy i sodu, nasilając cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne, co wiąże się z obniżeniem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i zmniejszeniem hiperfiltracji. Wpływ na komórki beta: w badaniach klinicznych stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA dla czynności komórek beta oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej komórek beta po obciążeniu mieszanym posiłkiem. Hamowanie SGLT1: działanie dawki 300 mg podanej przed posiłkiem, dające większe obniżenie hiperglikemii poposiłkowej niż dawka 100 mg, może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (istotnego jelitowego transportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita przed jej wchłonięciem – kanagliflozyna jest słabym inhibitorem SGLT1. Nie wykazano zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. Niskie ryzyko hipoglikemii: maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RTG przy dawce dobowej 300 mg do około 4–5 mmol/l (z wartości wyjściowych ok. 13 mmol/l) wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych oraz dzieci w wieku 10 lat i starszych, przy niewystarczającej kontroli glikemii – jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne. W monoterapii, gdy metforminy nie można zastosować z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań; w leczeniu skojarzonym z innymi lekami stosowanymi w cukrzycy.

Podanie doustne, raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia; tabletki połykane w całości. Dorośli: dawka początkowa 100 mg raz na dobę. U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg raz na dobę, u których eGFR wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę. Terapia skojarzona: w skojarzeniu z insuliną lub lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem, np. sulfonylomocznik) należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki wg eGFR – przy eGFR lub CrCl ≥ 60 dawka początkowa 100 mg, z możliwością zwiększenia do 300 mg u pacjentów tolerujących 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii. W cukrzycowej chorobie nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), stosuje się dawkę 100 mg raz na dobę. Skuteczność w obniżaniu glikemii jest zmniejszona przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i prawdopodobnie zanika przy ciężkich zaburzeniach; w razie konieczności dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania przy lekkich i umiarkowanych zaburzeniach. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podeszły wiek: ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych, u których zwiększona diureza może stanowić ryzyko. Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów. U pacjentów z nadmierną utratą płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież: w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat oraz starszych nie jest wymagane dostosowanie dawkowania. Pominięcie dawki: przyjąć natychmiast po przypomnieniu, nie przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 (brak ustalonego bezpieczeństwa i skuteczności) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (zmniejszona skuteczność) i ciężkie zaburzenia czynności nerek (prawdopodobny brak skuteczności) - stany, w których obniżenie ciśnienia tętniczego może stanowić ryzyko, m.in. choroby układu sercowo-naczyniowego - jednoczesne stosowanie diuretyków pętlowych lub nadmierna utrata płynów, np. w ostrej chorobie żołądkowo-jelitowej - stany zwiększające ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej: mała rezerwa czynnościowa komórek beta (małe stężenie peptydu C, LADA), zapalenie trzustki w wywiadzie, ograniczone przyjmowanie pożywienia, ciężkie odwodnienie, zmniejszona dawka insuliny oraz zwiększone zapotrzebowanie na insulinę wskutek ostrej choroby, zabiegu lub nadużywania alkoholu - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek wymagające insulinoterapii (większe ryzyko DKA) - przebyta wcześniej DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, o ile nie usunięto innej wyraźnej przyczyny - hospitalizacja z powodu ostrej ciężkiej choroby - poważne zabiegi chirurgiczne oraz inne inwazyjne zabiegi związane z długotrwałym głodzeniem - czynniki w wywiadzie zwiększające ryzyko amputacji kończyn dolnych - zdarzenia poprzedzające amputację: owrzodzenie skóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku i kości lub martwica - wyjściowo zwiększona wartość hematokrytu - podeszły wiek, zwłaszcza ≥ 75 lat (większe ryzyko utraty płynów, częstsze leczenie diuretykami i zaburzenia czynności nerek) - zakażenia grzybicze narządów płciowych w wywiadzie - powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek - niewydolność serca stopnia III wg NYHA (ograniczone doświadczenie) oraz stopnia IV wg NYHA (brak danych)

Diuretyki: kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Insulina i leki zwiększające jej wydzielanie: insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię. W skojarzeniu z kanagliflozyną, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub sekretagogów insuliny. Metabolizm i transport: kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4) w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Jest transportowana przez glikoproteinę P (P-gp) oraz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Induktory enzymatyczne: ekspozycję na kanagliflozynę mogą zmniejszać induktory enzymów, m.in. ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir i efawirenz. Jednoczesne podanie ryfampicyny skutkowało zmniejszeniem AUC o 51% i Cmax o 28%, co może przyczyniać się do zmniejszenia skuteczności. Przy koniecznym łącznym stosowaniu induktorów enzymów UGT i białek transportowych wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii. Digoksyna i inne glikozydy nasercowe: skojarzenie kanagliflozyny 300 mg raz na dobę z digoksyną zwiększało jej AUC o 20% i Cmax o 36%, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. Kanagliflozyna hamuje P-gp in vitro. Konieczne odpowiednie monitorowanie chorych otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksynę). Lit: jednoczesne stosowanie inhibitorów SGLT2 z litem może zmniejszać stężenie litu w surowicy. Zaleca się uważną kontrolę stężenia litu, zwłaszcza przy rozpoczynaniu leczenia i zmianie dawkowania. Dabigatran: stężenie dabigatranu może zwiększać się w obecności kanagliflozyny, dlatego chorych należy obserwować pod kątem krwawień i niedokrwistości. Symwastatyna: niewielki wzrost narażenia na symwastatynę i kwas symwastatyny nie jest uznawany za klinicznie istotny. Substraty BCRP: nie można wykluczyć jelitowego hamowania BCRP, co może zwiększać narażenie na leki transportowane przez ten nośnik, np. niektóre statyny (rozuwastatyna) i niektóre leki przeciwnowotworowe. Brak istotnych klinicznie interakcji: nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol, lewonorgestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu i warfaryny. Wpływ na badania laboratoryjne: nasilone wydalanie glukozy z moczem może zaniżać stężenie 1,5-anhydroglucytolu (1,5-AG), przez co test 1,5-AG jest nieprzydatny do oceny kontroli glikemii i nie powinien być w tym celu wykorzystywany.

Bardzo często: kandydoza sromu i pochwy; hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem. Często: zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, zakażenie dróg moczowych; zaparcie, pragnienie, nudności; wielomocz lub częstomocz; dyslipidemia, zwiększony hematokryt. Niezbyt często: odwodnienie, cukrzycowa kwasica ketonowa; zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, omdlenie; niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne; nadwrażliwość na światło, wysypka, pokrzywka; złamania kości; niewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów); zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi; amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia) szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby serca. Rzadko: reakcja anafilaktyczna; obrzęk naczynioruchowy. Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano także odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. Charakterystyka wybranych działań: kandydoza sromu i pochwy dotyczy odpowiednio 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg, w porównaniu z 3,2% dla placebo, przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia; 0,7% wszystkich kobiet odstawiło leczenie z tego powodu. U mężczyzn występowało drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia; stulejkę zgłaszano z częstością 0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat, a obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat odpowiednio dla kanagliflozyny i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zwykle łagodne do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych, jednak po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i urosepsę, co często prowadziło do przerwania leczenia. Ryzyko amputacji kończyn dolnych: u pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD stwierdzono większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych, a różnice wystąpiły już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie; nie zależało od dawki. Najczęstszymi zdarzeniami medycznymi związanymi z koniecznością amputacji były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic obwodowych i martwica. Hipoglikemia: gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, ciężka hipoglikemia wystąpiła u odpowiednio 1,8%, 2,7% i 2,5% dorosłych pacjentów, otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa: w długoterminowym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości DKA wynosił 0,21 (0,5%) i 0,03 (0,1%) na 100 pacjento-lat dla kanagliflozyny 100 mg i placebo. Wpływ na czynność nerek: pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnego spadku średniego eGFR, następnie wartość utrzymywała się lub stopniowo zwiększała się w trakcie terapii, a średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia, co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach. Pacjenci w podeszłym wieku: u osób w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku 10 lat i starszych częstość, rodzaj i nasilenie reakcji niepożądanych były porównywalne do obserwowanych w populacji dorosłych; częściej niż po placebo występowały ból głowy, zapalenie nosogardła, zakażenie dróg moczowych i wymioty.

Brak danych o stosowaniu kanagliflozyny u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie należy stosować w ciąży; w razie stwierdzenia ciąży leczenie należy przerwać. Laktacja: przeciwwskazany – nie należy stosować podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie danych farmakodynamicznych i toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie kanagliflozyny (metabolitów) do mleka oraz działanie farmakologiczne u karmionego piersią potomstwa i młodych szczurów narażonych na kanagliflozynę. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Płodność: nie badano wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ryzyko hipoglikemii przy skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny; ponadto zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów, m.in. zawrotów głowy zależnych od zmiany pozycji ciała.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie, z medianą Tmax w 1–2 h. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 50–300 mg; pozorny t1/2 wynosi 10,6 h dla dawki 100 mg i 13,1 h dla dawki 300 mg; stan stacjonarny osiągany po 4–5 dniach podawania raz na dobę; kumulacja w osoczu maks. do 36%. Średnia całkowita biodostępność doustna ok. 65%. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływa na farmakokinetykę – możliwe podanie z jedzeniem lub między posiłkami. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 83,5 l, wskazująca na znaczną dystrybucję tkankową. Silne wiązanie z białkami osocza (99%), głównie z albuminami, niezależne od stężenia. Wiązanie z białkami nieistotnie zmienione w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Metabolizm: głównym szlakiem eliminacji jest O-glukuronidacja – sprzęganie z kwasem glukuronowym przez UGT1A9 i UGT2B4 do dwóch nieczynnych metabolitów O-glukuronowych. Udział CYP3A4 (oksydacja) minimalny (ok. 7%). In vitro w stężeniach ponadterapeutycznych nie hamuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani nie indukuje CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4; brak istotnego klinicznie wpływu in vivo na CYP3A4. Eliminacja: po dawce znakowanej 14C w kale odzyskano 41,5% jako niezmienioną kanagliflozynę, 7,0% jako metabolit hydroksylowany i 3,2% jako metabolit O-glukuronowy. Krążenie jelitowo-wątrobowe nieistotne. Z moczem wydala się ok. 33% dawki, głównie jako metabolity O-glukuronowe (30,5%); w postaci niezmienionej <1%. Klirens nerkowy 1,30–1,55 ml/min. Mały klirens; średni klirens układowy po podaniu dożylnym ok. 192 ml/min. Zaburzenia czynności nerek: Cmax wzrasta o 13%, 29% i 29% odpowiednio w lekkiej, umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek, lecz nie u hemodializowanych; AUC wzrasta o ok. 17%, 63% i 50% odpowiednio w lekkich, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach, natomiast w schyłkowej niewydolności nerek (ESKD) podobne jak u zdrowych. Klasyfikacja wg CrCl: lekkie 50–<80 ml/min, umiarkowane 30–<50 ml/min, ciężkie <30 ml/min. Hemodializa usuwa kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. Zaburzenia czynności wątroby: Cmax i AUC odpowiednio 107% i 110% w lekkich (klasa A wg Child-Pugh) oraz 96% i 111% w umiarkowanych (klasa B wg Child-Pugh) zaburzeniach czynności wątroby; zmiany bez znaczenia klinicznego. Brak danych klinicznych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Szczególne grupy: wiek bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. U dzieci o małej masie ciała (<50 kg) ekspozycja po 300 mg raz na dobę może przekraczać ekspozycję u dorosłych po tej samej dawce. Farmakogenetyka: UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi; u nosicieli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2 AUC wzrasta odpowiednio o 26% i 18% – bez znaczenia klinicznego. Płeć, rasa i BMI bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę.