Katumaksomab

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami; kod ATC L01FX03. Charakter cząsteczki: trójfunkcyjne szczurzo-mysie hybrydowe przeciwciało monoklonalne, skierowane swoiście przeciw antygenowi cząsteczki adhezyjnej komórek nabłonkowych (EpCAM) oraz antygenowi CD3. Cele molekularne: EpCAM ulega ekspresji w większości nowotworów, zwłaszcza złośliwych nowotworów nabłonkowych; CD3 obecny na dojrzałych limfocytach T jako składnik receptora limfocytów T; trzecie miejsce wiązania w rejonie Fc umożliwia interakcję z pomocniczymi komórkami odpornościowymi poprzez receptory Fc-gamma. Mechanizm: wiązanie zbliża do siebie komórki nowotworowe, limfocyty T i pomocnicze komórki odpornościowe. Indukuje wspólną odpowiedź immunologiczną przeciw komórkom nowotworowym obejmującą aktywację limfocytów T, zabijanie komórek pośredniczone przez limfocyty T przez szlak perforynowo-granzymowy, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) oraz fagocytozę. Skutkiem jest zniszczenie komórek nowotworowych w jamie otrzewnowej, co eliminuje główną przyczynę wodobrzusza nowotworowego. Farmakodynamika: aktywność przeciwnowotworowa wykazana in vitro i in vivo; skuteczne zabijanie komórek in vitro obserwowano dla komórek docelowych z małą i dużą ekspresją EpCAM, niezależnie od rodzaju nowotworu pierwotnego. Immunogenność: indukcja przeciwciał przeciwko katumaksomabowi jest wewnętrznym efektem przeciwciał monoklonalnych gryzoni.

Dootrzewnowe leczenie wodobrzusza nowotworowego u dorosłych z rakami EpCAM-dodatnimi (cząsteczka adhezyjna komórek nabłonkowych), niekwalifikujących się do dalszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.

Podawany wyłącznie w infuzji dootrzewnowej; nie wolno podawać w postaci bolusa dootrzewnowego ani żadną inną drogą. Schemat obejmuje 4 infuzje dootrzewnowe. Dawki narastające: 1. infuzja 10 mikrogramów w dniu 0; 2. infuzja 20 mikrogramów w dniu 3; 3. infuzja 50 mikrogramów w dniu 7; 4. infuzja 150 mikrogramów w dniu 10. Całkowity czas leczenia nie powinien przekraczać 21 dni. Odstęp między dniami infuzji można wydłużyć wg uznania lekarza, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych. Infuzja o stałej szybkości; czas infuzji przynajmniej 3 godziny. W badaniach klinicznych stosowano czasy 3 i 6 godzin; dla pierwszej z 4 dawek można rozważyć czas 6 godzin, zależnie od stanu zdrowia pacjenta. Przed podaniem koncentrat rozcieńcza się roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Zapobiegawczo przed infuzją: leki stosowane w zapobieganiu objawom uwalniania cytokin – przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Nadzór: ścisły nadzór lekarski przez co najmniej 24 godziny po pierwszej infuzji. Po pozostałych dawkach hospitalizacja przez co najmniej 6 godzin lub dłużej wg uznania lekarza. Szczególne grupy: w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. W łagodnych zaburzeniach czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na białka gryzoni (szczurze i (lub) mysie) Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin (gorączka, niedociśnienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból głowy, mięśni i stawów, tachykardia, dreszcze, objawy oddechowe i skórne, zmęczenie), o nasileniu do stopnia 4 mimo premedykacji - możliwość wystąpienia zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) z gorączką, przyśpieszeniem akcji serca i oddechu oraz nieprawidłową liczbą leukocytów - ostre zakażenia i inne czynniki zakłócające pracę układu immunologicznego (podawanie niezalecane) - hipowolemia, hipoproteinemia, niedociśnienie, dekompensacja krążenia oraz ostre zaburzenia czynności nerek (wymagają wcześniejszego wyleczenia) - ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby lub zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do niewydolności wątroby i zgonu (konieczny ścisły monitoring parametrów wątrobowych) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) zajęcie ≥70% objętości wątroby przerzutami i (lub) zakrzepica lub niedrożność żyły wrotnej (jedynie po ocenie korzyści do ryzyka) - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (jedynie po ocenie korzyści do ryzyka)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Najczęstsze reakcje: gorączka, bóle brzucha, nudności i wymioty; najcięższe to zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej oraz niewydolność wątroby. Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często: zespół uwalniania cytokin (CRS). Często: zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, nadwrażliwość. Zakażenia. Często: zakażenie. Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, rumień stwardniały, wirus opryszczki zwykłej, zakażenie miejscowe, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych. Krew i układ chłonny. Często: niedokrwistość, leukocytoza, limfopenia. Niezbyt często: koagulopatia, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, trombocytoza. Metabolizm. Często: zmniejszone łaknienie, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hiperglikemia, hipokalcemia, hipoproteinemia. Niezbyt często: zatrzymanie płynów, hipoglikemia, polidypsja, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne. Często: niepokój. Niezbyt często: pobudzenie, depresja. Układ nerwowy. Często: zawroty głowy. Niezbyt często: omdlenie, drżenie, parestezja, drgawki, letarg, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia, zaburzenia smaku. Oko. Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Ucho. Niezbyt często: zawroty głowy. Serce. Często: tachykardia. Niezbyt często: tachykardia zatokowa, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe. Często: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca. Układ oddechowy. Często: duszność, hipoksja, wysięk opłucnowy. Niezbyt często: zatorowość płucna, zespół ostrej niewydolności oddechowej, skurcz oskrzeli, kaszel, czkawka, zmiany naciekowe w płucach, ból gardła i krtani, zespół zaburzeń oddechowych, niewydolność oddechowa, przyspieszony oddech, świszczący oddech. Żołądek i jelita. Bardzo często: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka. Często: uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, choroba refluksowa przełyku, niedrożność przepuszczająca jelit (subileus), wzdęcia. Niezbyt często: skurczowe bóle brzucha, suchość w jamie ustnej, porażenna niedrożność jelit, zaburzenia gastroparetyczne, sztywność w obrębie brzucha, wodobrzusze, refluks dwunastniczo-żołądkowy, zaburzenia czynności żołądka, spowolniona perystaltyka przewodu pokarmowego, zgaga, zapalenie otrzewnej, odruchy wymiotne, niedrożność jelita cienkiego, uczucie dyskomfortu w obrębie żołądka, ból w podbrzuszu, wymioty z krwią, zapalenie jamy ustnej. Wątroba i drogi żółciowe. Często: hiperbilirubinemia, zapalenie dróg żółciowych. Niezbyt często: cytolityczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, cholestaza, nieprawidłowa czynność wątroby, toksyczne uszkodzenie wątroby, żółtaczka. Skóra. Często: alergiczne zapalenie skóry, wysypka, rumień, nadmierna potliwość, świąd. Niezbyt często: poty nocne, pokrzywka, rumień dłoni, wysypka ze świądem, odczyn skórny. Układ mięśniowo-szkieletowy. Często: ból pleców, ból mięśni, ból stawów. Niezbyt często: ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn. Nerki i drogi moczowe. Często: hematuria, proteinuria. Niezbyt często: dyzuria, leukocyturia, skąpomocz, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, ból nerek. Niezbyt często także ból w obrębie miednicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból. Często: astenia, stan zapalny, obrzęk, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy. Niezbyt często: stan zapalny w miejscu podania, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, szybkie odczuwanie sytości, wynaczynienie, uczucie zimna, uczucie gorąca, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny błon śluzowych, uczucie pragnienia, rumień w miejscu wprowadzenia cewnika, ogólne pogorszenie stanu zdrowia. Badania diagnostyczne. Bardzo często: podwyższone stężenie białka C-reaktywnego. Często: zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, GGT, podwyższenie temperatury ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie liczby neutrofili, zmniejszenie całkowitego białka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie liczby krwinek białych, zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie stężenia potasu, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia prokalcytoniny, zwiększenie stężenia mocznika, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie liczby płytek krwi. Urazy i powikłania po zabiegach. Niezbyt często: powikłania anastomotyczne (w obrębie zespolenia), ból związany z wykonywaniem zabiegu, rozejście się brzegów rany. Terminy te ujęto ze względu na włączenie badań we wskazaniach innych niż wodobrzusze nowotworowe, u pacjentów z nowotworem poddawanych zabiegowi chirurgicznemu i śródoperacyjnemu podawaniu katumaksomabu. Charakterystyka wybranych działań. CRS: identyfikowany na podstawie objawów typowych (gorączka, niedociśnienie, objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych, ból głowy, ból mięśni, ból stawów, tachykardia, dreszcze, objawy ze strony układu oddechowego, objawy skórne i zmęczenie) w ścisłym związku czasowym (gorączka i co najmniej 2 dodatkowe działania niepożądane w ciągu 4 dni). Na podstawie ponownej analizy CRS wystąpiło u 23% pacjentów leczonych katumaksomabem w głównym okresie badania lub w okresie badania w układzie naprzemiennym kluczowego badania fazy II/III. W większości przypadków CRS miało nasilenie stopnia 1. lub 2. według skali CTCAE. Objawy uwalniania cytokiny można złagodzić lub ich uniknąć, stosując premedykację. SIRS: z towarzyszącą gorączką, zwiększoną częstością akcji serca i oddechów oraz nieprawidłową liczbą leukocytów. U obu opisanych pacjentów zespół SIRS miał nasilenie 4. stopnia, wymagał hospitalizacji/przedłużenia hospitalizacji i doprowadził do przerwania leczenia. Bóle brzucha: zgłaszane u 38,9% pacjentów w głównym okresie badania kluczowego, z czego u 8,9% osiągnęły nasilenie stopnia 3. lub wyższe, ale ustąpiły po leczeniu objawowym. Próby wątrobowe: często obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP, GGT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. Zmiany parametrów laboratoryjnych zwykle nie były istotne klinicznie i w większości przypadków powracały do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia. U 5,6% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN w połączeniu ze stężeniem bilirubiny >2 × GGN. Czas trwania infuzji: profil bezpieczeństwa przy infuzji 3-godzinnej i 6-godzinnej jest zasadniczo porównywalny pod względem charakteru, częstości i nasilenia działań niepożądanych. Przy podaniu 3-godzinnym obserwowano zwiększoną częstość niektórych reakcji: dreszcze i niedociśnienie (stopnia 1. lub 2.), biegunka (wszystkie stopnie), zmęczenie (stopnia 1. lub 2.), niedokrwistość (wszystkie stopnie) i wysięk opłucnowy (stopnia 1. lub 2.).

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne, a badania na zwierzętach nad wpływem na reprodukcję są niewystarczające. Stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane. Nie zaleca się także stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy katumaksomab i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o wstrzymaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie objawów związanych z infuzją zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ich ustąpienia.

Droga podania dootrzewnowa; natychmiastowa dostępność w docelowym miejscu – jamie otrzewnowej, przy komórkach nowotworowych. Dystrybucja głównie w płynie puchlinowym jako miejscu działania; średnia C max w płynie puchlinowym 7122 pg/ml (mediana 3270 pg/ml). Resztkowy, niezwiązany z celem katumaksomab przechodzi do krążenia ogólnoustrojowego w postaci nienaruszonej; średnia geometryczna C max w osoczu 0,5 ng/ml (0–2,3), AUC w osoczu 1,7 dnia*ng/ml. Stężenia: wykrywalne w płynie puchlinowym i w osoczu, u większości pacjentów rosną wraz z liczbą infuzji i wielkością dawki; w osoczu zwykle spadają po osiągnięciu wartości maksymalnej po każdej dawce. Metabolizm i eliminacja: analogiczne do endogennej IgG – przede wszystkim katabolizm proteolityczny w całym organizmie, bez istotnego udziału eliminacji nerkowej i wątrobowej. Dla katumaksomabu ogólnoustrojowego (resztkowego, który przeszedł z jamy otrzewnowej do krążenia) średni geometryczny pozorny końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2) wynosi 2,5 dnia (0,7–17,5). Szczególne grupy pacjentów: brak badań.