Ketokonazol

Pochodna imidazolu o podwójnym profilu farmakologicznym. Działanie przeciwgrzybicze: lek przeciwgrzybiczy z grupy pochodnych imidazolu do stosowania ogólnego, którego mechanizm polega na hamowaniu syntezy ergosterolu – niezbędnego składnika błony komórkowej grzyba. Blokada dotyczy lanosterolo-14-alfa-demetylazy – enzymu cytochromu P450 grzyba niezbędnego do przekształcenia lanosterolu (14-alfa-metylosteroli) w ergosterol. W następstwie błona komórkowa traci szczelność i przestaje pełnić funkcje barierowe. Działa poprzez zaburzenie przepuszczalności błony komórkowej wrażliwych grzybów; w stężeniach osiąganych klinicznie jest grzybostatyczny. U Candida spp. zaburza proces przekształcenia w postać micelarną, wskutek czego rozwijają się jedynie komórki o zmniejszonej zdolności fagocytarnej. Wykazuje aktywność również wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich oraz przeciwpierwotniakowo względem Leishmania spp. Działanie na steroidogenezę (przy podaniu ogólnym): inhibitor steroidogenezy – pochodna imidazolu silnie hamująca syntezę kortyzolu dzięki zdolności blokowania aktywności kilku enzymów cytochromu P450 w nadnerczach. Jest przede wszystkim inhibitorem 17α-hydroksylazy, hamuje też etapy 11-hydroksylacji, a w większych dawkach aktywność enzymu odcinającego łańcuchy boczne cholesterolu, przez co hamuje syntezę zarówno kortyzolu, jak i aldosteronu. Silnie hamuje także syntezę androgenów, blokując aktywność liazy C17-20 w nadnerczach oraz w komórkach Leydiga. Poza działaniem blokującym na nadnercza może wywierać bezpośredni wpływ na kortykotropowe komórki nowotworowe u pacjentów z zespołem Cushinga. Dodatkowo zmniejsza stężenie 1,25-dihydroksycholekalcyferolu poprzez hamowanie zależnej od cytochromu P450 1α-hydroksylacji witaminy D.

Podanie doustne oraz miejscowo na skórę. Zespół Cushinga (doustnie): leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, dysponujących środkami do monitorowania odpowiedzi biochemicznej, ponieważ dawkę dostosowuje się na podstawie normalizacji stężeń kortyzolu. Dorośli i młodzież – dawka początkowa: 400–600 mg na dobę doustnie, w dwóch lub trzech dawkach podzielonych; możliwe szybkie zwiększenie do 800–1200 mg na dobę, podawanych w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Dostosowanie: przy stężeniach wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu powyżej zakresu prawidłowego można zwiększać dawkę o 200 mg na dobę co 7–28 dni, tak długo jak pacjent toleruje dawkę. Dawka podtrzymująca: od 400 mg/dobę do maksymalnie 1200 mg/dobę doustnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych; w większości publikacji wynosiła 600–800 mg/dobę. Kontrola: podczas rozpoczynania leczenia stężenie wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu kontroluje się co kilka dni i (lub) tygodni; po ustaleniu skutecznej dawki monitorowanie stężenia wolnego kortyzolu w moczu i (lub) kortyzolu w osoczu prowadzi się co 3–6 miesięcy. Modyfikacja dawki przy niedoczynności kory nadnerczy: w zależności od ciężkości zdarzenia dawkę zmniejsza się o co najmniej 200 mg/dobę lub tymczasowo przerywa leczenie i (lub) stosuje kortykosteroidy aż do ustąpienia, następnie można wznowić leczenie w mniejszej dawce. Leczenie można przerwać gwałtownie, bez stopniowego zmniejszania dawki, gdy wymaga tego zmiana strategii leczenia (np. zabieg chirurgiczny). Leczenie podtrzymujące – dwa schematy: schemat blokowania syntezy (kontynuacja dawki podtrzymującej) lub schemat blokowania syntezy z suplementacją, w którym dawkę podtrzymującą dodatkowo zwiększa się o 200 mg i równocześnie stosuje leczenie uzupełniające niedobór kortykosteroidów. Modyfikacja dawki wg czynności wątroby: przy wzroście aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większych niż trzykrotność górnej granicy normy dawkę dobową zmniejsza się o co najmniej 200 mg i częściej wykonuje badania czynności wątroby; po osiągnięciu co najmniej trzykrotności górnej granicy normy leczenie natychmiast przerywa się i nie wznawia z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności. Zakażenia grzybicze (doustnie), dorośli: zakażenia skóry, układu pokarmowego i zakażenia układowe – 200 mg raz na dobę, a w zależności od reakcji na leczenie do dawki maksymalnej 400 mg raz na dobę; grzybica pochwy – 400 mg raz na dobę; zapobiegawczo u pacjentów ze zmniejszoną odpornością – 200 mg na dobę. Dzieci: leczniczo przy masie ciała 15–30 kg – 100 mg raz na dobę, powyżej 30 kg – jak u dorosłych; zapobiegawczo – 4 do 8 mg/kg mc./dobę. Podanie doustne w czasie posiłku. Czas trwania kuracji (doustnie): grzybica pochwy – 5 kolejnych dni; grzybice skóry wywołane przez dermatofity – około 4 tygodni; łupież pstry – 10 dni; grzybica jamy ustnej i skóry wywołana przez Candida – 2 do 3 tygodni; zakażenia skóry owłosionej – 1 do 2 miesięcy; zakażenia paznokci – 6 do 12 miesięcy, w zależności od szybkości wzrostu paznokci, aż cały paznokieć odrośnie; kandydoza układowa – 1 do 2 miesięcy, a nawet dłużej; kokcydioidomikoza, parakokcydioidomikoza, histoplazmoza – 3 do 6 miesięcy. Leczenie kontynuuje się co najmniej przez 1 tydzień po ustąpieniu wszystkich objawów choroby oraz do uzyskania ujemnego wyniku badania mikrobiologicznego. Postać miejscowa (szampon, na skórę): do stosowania miejscowego na skórę, u młodzieży powyżej 12 lat oraz osób dorosłych; nanoszona na zmienioną chorobowo skórę lub owłosioną skórę głowy, pozostawiana na 3 do 5 minut, następnie spłukiwana. Leczniczo: łupież pstry – raz na dobę przez jeden dzień; łojotokowe zapalenie skóry i łupież skóry głowy – dwa razy w tygodniu przez 2 do 4 tygodni. Profilaktycznie: łojotokowe zapalenie skóry i łupież skóry głowy – raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie. Szczególne grupy: podeszły wiek – dane u osób powyżej 65 lat są ograniczone, brak dowodów sugerujących konieczność szczególnego dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek – parametry farmakokinetyczne nie różnią się istotnie względem osób zdrowych (dane ograniczone); brak zaleceń dotyczących szczególnego dostosowania dawki. Dzieci i młodzież poniżej 12 lat (postać doustna) – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności i nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych imidazolu - ostra lub przewlekła choroba wątroby i (lub) wyjściowa aktywność enzymów wątrobowych przekraczająca dwukrotnie górną granicę normy - ciąża - karmienie piersią - wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QTc - dzieci poniżej 2 lat - jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A4 (symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna) z uwagi na ryzyko toksyczności mięśniowej, w tym rabdomiolizy - jednoczesne stosowanie eplerenonu z uwagi na ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia - jednoczesne stosowanie substancji wydłużających odstęp QT (metadon, dyzopiramid, chinidyna, dronedaron, pimozyd, sertyndol, sakwinawir, ranolazyna, mizolastyna, halofantryna) - jednoczesne stosowanie dabigatranu z uwagi na ryzyko krwawienia - jednoczesne stosowanie triazolamu, doustnego midazolamu oraz alprazolamu z uwagi na ryzyko przedłużonej sedacji i depresji oddechowej - jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) z uwagi na ryzyko ergotyzmu - jednoczesne stosowanie lurazydonu - jednoczesne stosowanie kwetiapiny z uwagi na ryzyko toksyczności - jednoczesne stosowanie telitromycyny lub klarytromycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - jednoczesne stosowanie felodypiny lub nisoldypiny z uwagi na ryzyko obrzęku i zastoinowej niewydolności serca - jednoczesne stosowanie kolchicyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - jednoczesne stosowanie irynotekanu z uwagi na zmianę jego metabolizmu - jednoczesne stosowanie ewerolimusu lub syrolimusu z uwagi na wzrost ich stężenia w osoczu - jednoczesne stosowanie wardenafilu u mężczyzn powyżej 75 lat - jednoczesne stosowanie parytaprewiru/ombitaswiru (rytonawir) - jednoczesne stosowanie fezoterodyny lub solifenacyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - jednoczesne stosowanie tolwaptanu w zespole niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego - jednoczesne stosowanie astemizolu, terfenadyny lub cyzaprydu Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby lub choroba alkoholowa w wywiadzie oraz jednoczesne leczenie lekami o możliwym działaniu hepatotoksycznym - ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności wymagające monitorowania enzymów wątrobowych u wszystkich leczonych - ryzyko niedoczynności kory nadnerczy, zwłaszcza w sytuacjach stresowych, przy zabiegach chirurgicznych lub zakażeniach - niewydolność nadnerczy nasilana przez wysokie dawki, wymagająca kontroli czynności nadnerczy u pacjentów z niewydolnością nadnerczy lub okresowo narażonych na stres - ryzyko tachyarytmii komorowych, w tym torsade de pointes, przy skojarzeniach wydłużających odstęp QT - jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych, np. paracetamolu - jednoczesne stosowanie pazyreotydu u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca - współistniejące choroby zapalne lub autoimmunologiczne u pacjentów z zespołem Cushinga - achlorhydria oraz jednoczesne stosowanie leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego upośledzających wchłanianie - ryzyko reakcji anafilaktycznych, w tym po pierwszej dawce - ryzyko reakcji disulfiramowej i konieczność powstrzymania się od alkoholu - nieskuteczność w grzybiczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych z powodu słabej penetracji do OUN - ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA - konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym

Do najczęstszych działań należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, ból brzucha, wymioty i biegunka (często); nudności i wymioty zgłaszano u ok. 3% pacjentów, a ból brzucha u ok. 1%. Te działania są zależne od dawki i można je ograniczyć, przyjmując lek z posiłkiem. Zgłaszano też niestrawność, wzdęcia, przebarwienie języka, suchość w jamie ustnej oraz zaburzenia odczuwania smaku (częstość nieznana). Ze strony skóry: świąd i wysypka (często); pokrzywka i łysienie (niezbyt często); nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, rumień oraz skóra pergaminowata (częstość nieznana). Po podaniu miejscowym mogą wystąpić podrażnienie, zapalenie skóry lub uczucie pieczenia. Zaburzenia endokrynologiczne i wpływ na czynność płciową wynikają z hamowania steroidogenezy: niedoczynność kory nadnerczy (często) oraz zaburzenia miesiączkowania, azoospermia, zaburzenia erekcji, ginekomastia i przemijające zmniejszenie stężenia testosteronu (częstość nieznana). Endokrynne działania niepożądane obejmują ginekomastię, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i supresję kory nadnerczy, zwłaszcza przy dużych dawkach. Najcięższym działaniem jest hepatotoksyczność: głównie ostra toksyczność wątrobowokomórkowa, ale również postać cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności mieszanej. W badaniach czynnościowych wątroby bardzo często stwierdza się nieprawidłowe wyniki, a rzadko ciężką hepatotoksyczność, w tym żółtaczkę, zapalenie wątroby, martwicę wątroby, marskość wątroby oraz zaburzenia czynności wątroby wraz z przypadkami wymagającymi przeszczepu lub kończącymi się zgonem. Bezobjawowe, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy występuje u ok. 10% pacjentów. Zwiększenie aktywności enzymów (≤ 5x N oraz > 5x N) obserwowano odpowiednio u ok. 13,5% i ok. 2,5% pacjentów, głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Aktywność enzymów powracała do wartości prawidłowych w ciągu 2–12 tygodni po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Występowanie hepatotoksyczności nie wydaje się zależne od dawki. Zgłaszano przypadki zakończone zgonem, szczególnie w razie kontynuacji leczenia mimo zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby dotyczy osób z chorobą wątroby w wywiadzie, w wieku powyżej 50 lat, zwłaszcza kobiet, oraz wymagających długotrwałego leczenia. Częstość hepatotoksyczności może być większa u młodzieży niż u osób dorosłych. Reakcje nadwrażliwości (niezbyt często): reakcje alergiczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk naczynioruchowy. Opisywano rzadkie przypadki anafilaksji po pierwszej dawce. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy i senność (niezbyt często); wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, uwypuklenie ciemiączka) oraz parestezje (częstość nieznana). Ze strony oka: światłowstręt (częstość nieznana). Zaburzenia krwi: małopłytkowość (niezbyt często). Opisano śmiertelny przypadek niedokrwistości aplastycznej u 23-letniej kobiety przyjmującej ketokonazol przez 4 dni. Zaburzenia metaboliczne i psychiczne (częstość nieznana): nietolerancja alkoholu, jadłowstręt, zwiększony apetyt; bezsenność, nerwowość. Ze strony układu oddechowego: krwawienie z nosa (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból mięśni i ból stawów (częstość nieznana). Zaburzenia ogólne: osłabienie (niezbyt często); gorączka (bardzo rzadko); obrzęk obwodowy, złe samopoczucie oraz uderzenia gorąca (częstość nieznana). Po zastosowaniu miejscowym (postać nakładana na skórę): w badaniach klinicznych szamponu nie stwierdzono działań niepożądanych u ≥1% leczonych. Opisywano m.in. podrażnienie oka, zwiększone wydzielanie łez; rumień, podrażnienie, nadwrażliwość i świąd w miejscu podania; zapalenie mieszków włosowych; zaburzenia smaku; trądzik, utratę włosów, kontaktowe zapalenie skóry, suchość skóry, nieprawidłową strukturę włosa, wysypkę, uczucie pieczenia skóry oraz łuszczenie naskórka. Po wprowadzeniu do obrotu (bardzo rzadko): obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka oraz zmiany barwy włosów.

Ciąża: przy podaniu układowym dane u ludzi są ograniczone lub brak ich w ogóle. Badania przedkliniczne wykazały przenikanie przez łożysko i działanie teratogenne. U ciężarnych samic szczurów w dawce 80 mg/kg mc./dobę działanie embriotoksyczne i teratogenne (zrost i zmniejszona liczba palców) oraz dystocja w trzecim trymestrze. Przy podaniu układowym stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane; nie zaleca się u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Postać miejscowa (szampon): możliwa do zastosowania jedynie w bezwzględnej konieczności wobec braku danych o bezpieczeństwie w ciąży i podczas karmienia piersią. Po miejscowej aplikacji na skórę głowy stężenie w osoczu jest niewykrywalne, natomiast po zastosowaniu na całe ciało stężenie było wykrywalne. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka kobiecego. Przy podaniu układowym karmienie piersią w trakcie leczenia jest niedozwolone; w razie konieczności leczenia matka powinna zaprzestać karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach wpływ na płodność samców i samic.

Postać o działaniu układowym wykazuje umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy oraz senność – w razie ich wystąpienia zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Natomiast postać o działaniu miejscowym prawdopodobnie nie upośledza sprawności psychofizycznej, zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmienne, zależne od kwaśnego środowiska żołądka – jako słaba zasada dwuzasadowa do rozpuszczenia i wchłaniania wymaga środowiska kwaśnego. Średnie maksymalne stężenie w osoczu ok. 3,5 μg/ml po 1–2 h od doustnej dawki 200 mg przyjętej z posiłkiem; biodostępność ok. 75%. Wzrost Cmax i AUC ponadproporcjonalny do dawki; jednak w zakresie dawek 100–400 mg korelacja dawka–AUC liniowa. Przy dawkach dobowych 200–1200 mg stężenia w stanie stacjonarnym 1,7–15,6 µg/ml. Po podaniu miejscowym/dopochwowym wchłanianie układowe minimalne; wchłanianie przezskórne nieistotne, a po miejscowym zastosowaniu szamponu na skórę głowy nie wykryto ketokonazolu w osoczu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 99% in vitro, głównie z albuminami; wg innych danych ok. 95–99%, głównie albuminy (84%) i płytki krwi (15%). U pacjentów z niewydolnością nerek oraz z marskością wątroby znaczące zmniejszenie wiązania z białkami. Znaczna dystrybucja tkankowa, minimalne przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego; stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym rzadko przekracza 1,5% aktualnego stężenia w osoczu. Przenika do moczu, śliny, łoju skórnego i woskowiny. Objętość dystrybucji ok. 0,36 l/kg. Metabolizm: silnie metabolizowany do wielu nieczynnych metabolitów, w wątrobie, częściowo w efekcie pierwszego przejścia. głównym enzymem jest CYP3A4; podstawowe szlaki to oksydacja i degradacja pierścieni imidazolowego oraz piperazyny, oksydacyjna O-dealkilacja i aromatyczna hydroksylacja. Silny inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P; nie indukuje własnego metabolizmu. Dane in vitro wskazują na silne hamowanie transporterów OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 i OCT2 oraz w mniejszym stopniu OAT1 i BSEP, przy czym nie można wykluczyć ich inhibicji w istotnych klinicznie stężeniach. Eliminacja: dwufazowa – okres półtrwania ok. 2 h w pierwszych 10 h i ok. 8 h w fazie późniejszej. Okres półtrwania wydłuża się wraz z dawką i czasem leczenia; po dawkach >400 mg/dobę wynosi 3–10 h. Wydalanie głównie z żółcią do jelit; ok. 13% dawki z moczem, w tym 2–4% w postaci niezmienionej. Wg innych danych metabolity wydalane głównie z żółcią (50–60%) i moczem (10–15%), a w postaci niezmienionej z moczem (2–4%) i kałem (20–65%). Szczególne grupy: u dzieci i młodzieży dawki 5–10 mg/kg mc./dobę (ok. 200–800 mg) dają parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, okres półtrwania) zbliżone do wartości u dorosłych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne nie różniły się istotnie względem osób zdrowych. Nie oceniano formalnie wpływu wieku; brak danych wskazujących na konieczność szczególnego dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. W przypadku uszkodzenia wątroby – z uwagi na ryzyko hepatotoksyczności – nie należy stosować u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.