Kloksacylina

Półsyntetyczna penicylina izoksazolilowa, oporna na β-laktamazy. Kloksacylina jest antybiotykiem należącym do grupy penicylin półsyntetycznych pochodnych izoksazolu. Działanie bakteriobójcze. Mechanizm działania bakteriobójczego kloksacyliny polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Kloksacylina w wyniku blokowania aktywności transpeptydazy, hamuje tworzenie wiązań pomiędzy pentapeptydami glikopeptydu ściany komórkowej bakterii. Następnie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej. Zaburzenie transpeptydaz – enzymów odpowiedzialnych za wiązania poprzeczne łańcuchów peptydoglikanów – skutkuje osmotycznym rozpadem ściany komórkowej. Oporność na penicylinazy. Antybiotyk charakteryzuje się opornością na penicylinazy gronkowcowe. Wykazuje synergizm z kwasem fusydowym i ampicyliną. Spektrum. Kloksacylina najsilniej działa na gronkowce, również na szczepy oporne na penicylinę benzylową. Wykazuje cztery do ośmiu razy wyższą aktywność wobec Staphylococcus aureus niż metycylina. Nie działa na szczepy metycylinooporne. Ponadto działa na paciorkowce β-hemolizujące, Streptococcus pneumoniae oraz na beztlenowe ziarniaki. Na ziarniaki Gram-ujemne działa znacznie słabiej niż na gronkowce; wrażliwe są dwoinki z rodzaju Neisseria (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis). W zakażeniach wywołanych przez pałeczki Gram-ujemne i drobnoustroje z rodzaju Enterococcus kloksacylina jest nieskuteczna. Oporność krzyżowa. Szczepy gronkowców oporne na kloksacylinę wykazują również oporność na inne penicyliny i cefalosporyny (całkowita oporność krzyżowa). Główny mechanizm oporności opisano u gronkowców, zwłaszcza u izolatów metycylinoopornych – polega on na wytwarzaniu białka 2a wiążącego penicyliny (PBP2a), które ma niskie powinowactwo do większości β-laktamów. Gen PBP2a jest umiejscowiony w mobilnej wyspie genomu SCCmec, która może przenosić geny oporności na inne klasy antybiotyków.

Zakażenia wywoływane przez gronkowce metycylinowrażliwe i (lub) paciorkowce. Zakażenia skóry i tkanek miękkich, w tym czyraczność; zapalenie wsierdzia; zakażenia ośrodkowego układu nerwowego; zakażenia dolnych dróg oddechowych; ropne powikłania pooparzeniowe i pooperacyjne; zapalenie kości i stawów, głównie pourazowe. Ponadto: zakażenia związane z linią naczyniową; sepsa, wstrząs septyczny; zapalenie kości i szpiku (osteomyelitis); zespół wstrząsu toksycznego. W leczeniu zapalenia kości i stawów w późniejszym etapie leczenia podaje się postać doustną. Uwagi dotyczące stosowania: przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie lekowrażliwości wyizolowanego drobnoustroju wywołującego zakażenie. Leczenie może być wdrożone przed uzyskaniem wyniku lekowrażliwości drobnoustroju, a po uzyskaniu wyniku antybiogramu może być konieczna odpowiednia zmiana leku. Gdy szczep wrażliwy na kloksacylinę jest także wrażliwy na penicylinę, należy stosować penicylinę benzylową, która wykazuje wyższą aktywność od kloksacyliny w stosunku do wrażliwych szczepów gronkowców. W przypadku sepsy, wstrząsu septycznego oraz zespołu wstrząsu toksycznego włączenie empiryczne wąskospektralnego antybiotyku bez bardzo dużego prawdopodobieństwa/pewności etiologii wrażliwym patogenem może skutkować zgonem, jeśli terapia była niecelowana.

Dorośli: domięśniowo lub dożylnie 1–2 g co 4–6 h w zależności od rodzaju i nasilenia zakażenia; maksymalna dawka dobowa 12 g. Dzieci: dożylnie lub domięśniowo 100–200 mg/kg mc./dobę w 4 dawkach podzielonych (co 6 h). W ciężkich zakażeniach 100–300 mg/kg mc./dobę w 4–6 dawkach podzielonych. Droga podania: wstrzyknięcia domięśniowe lub dożylne, infuzja dożylna lub wstrzyknięcia do jamy opłucnej (brak ustalonego dawkowania przy podaniu do jamy opłucnej). W podaniu domięśniowym wstrzykiwana w duże grupy mięśni; dawki przekraczające 1 g w dwa różne miejsca. We wstrzyknięciach dożylnych (bolus) podawana przez 2–10 min. W infuzji dożylnej przez 30–40 min. Roztwory przygotowywane tuż przed podaniem. Zapalenie płuc (Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy) – dorośli: 1–2 g dożylnie lub domięśniowo co 6 h przez 10–14 dni. Dzieci powyżej 5 lat: 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 6 h przez 10–14 dni. Dzieci od 2 miesięcy do 5 lat: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 6 h, w skojarzeniu z gentamycyną 7,5 mg/kg mc. dożylnie w 1–3 dawkach podzielonych przez co najmniej 3 tygodnie. Szpitalne zapalenie płuc – dorośli: 1–2 g dożylnie co 6 h, w skojarzeniu z gentamycyną 5–7 mg/kg mc. w dawkach podzielonych przez 7 dni. Dzieci: 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 6 h, w skojarzeniu z gentamycyną 7,5 mg/kg mc. w 1–3 dawkach podzielonych przez 7 dni. W szpitalach o dużym rozpowszechnieniu szczepów metycylinoopornych Staphylococcus aureus stosuje się wankomycynę. Ropne zapalenie mięśni – dorośli: 2 g dożylnie lub domięśniowo co 6 h przez 5–10 dni; po poprawie klinicznej możliwa zmiana na 500 mg doustnie co 6 h. Dzieci: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 6 h przez 5–10 dni; po poprawie zmiana na 12,5–25 mg/kg mc. (maks. 500 mg) doustnie co 6 h. Septyczne zapalenie stawów – leczenie empiryczne – dorośli: 2 g dożylnie lub domięśniowo co 6 h, w skojarzeniu z ceftriaksonem 1–2 g dożylnie lub domięśniowo co 24 h. Dzieci powyżej 2 miesięcy: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 6 h, w skojarzeniu z ceftriaksonem 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) co 24 h. Noworodki: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 6 h, w skojarzeniu z cefotaksymem 50–75 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 8 h. Septyczne zapalenie stawów (Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy) – dorośli: 2 g dożylnie lub domięśniowo co 6 h przez 2–3 tygodnie; gdy leczenie pozajelitowe krótsze niż 2–3 tygodnie, dodatkowo 1 g doustnie co 6 h. Dzieci powyżej 5 lat: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 4–6 h przez 4–6 dni (lub do poprawy klinicznej), następnie 25 mg/kg mc. (maks. 500 mg) doustnie co 6 h do zakończenia 2–3 tygodniowego leczenia, alternatywnie 25 mg/kg mc. (maks. 500 mg) doustnie co 6 h po zastosowaniu ceftriaksonu dożylnie lub domięśniowo 50–75 mg/kg mc. (maks. 1 g) co 24 h przez 4–6 dni. Dzieci od 2 miesięcy do 5 lat: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 4–6 h, w skojarzeniu z ceftriaksonem 50–75 mg/kg mc. (maks. 1 g) co 24 h przez 4–6 dni (lub do poprawy), następnie 12,5 mg/kg mc. (maks. 500 mg) doustnie co 6 h do zakończenia 2–3 tygodni. Noworodki: 25–50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 4–6 h, w skojarzeniu z cefotaksymem 50–75 mg/kg mc. (maks. 2 g) co 8 h przez 4–6 dni (lub do poprawy), następnie 12,5 mg/kg mc. (maks. 500 mg) doustnie co 6 h do zakończenia 2–3 tygodni. Zapalenie szpiku (Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy) – dorośli: 2 g dożylnie lub domięśniowo co 6 h przez 4–6 tygodni. Infekcyjne zapalenie wsierdzia – leczenie empiryczne – dorośli: 2 g dożylnie co 4 h, w skojarzeniu z benzylopenicyliną 3 mln j.m. co 4 h i gentamycyną 2 mg/kg mc. co 8 h dożylnie. Dzieci: 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 4 h, w skojarzeniu z benzylopenicyliną 50000 j.m./kg mc. (maks. 3 mln j.m.) co 4 h i gentamycyną 2,5 mg/kg mc. (maks. 80 mg) co 8 h dożylnie. Zapalenie wsierdzia (Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy) – dorośli: 2 g dożylnie co 4 h przez 6 tygodni, dodatkowo przez pierwsze 7 dni gentamycyna 1 mg/kg mc. co 8 h dożylnie. Wg innego ujęcia: zastawka natywna – 12 g/dobę dożylnie w 4–6 dawkach podzielonych przez 4–6 tygodni; zastawka sztuczna – 12 g/dobę dożylnie w 4–6 dawkach podzielonych przez 6 tygodni lub dłużej, razem z gentamycyną 3 mg/kg mc./dobę dożylnie lub domięśniowo w 1–2 dawkach przez 2 tygodnie oraz ryfampicyną 900–1200 mg/dobę w 2–3 dawkach podzielonych, dożylnie lub doustnie, przez 6 tygodni lub dłużej. Dzieci: 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 4 h przez 6 tygodni, dodatkowo przez pierwsze 7 dni gentamycyna 1 mg/kg mc. co 8 h dożylnie. Posocznica – leczenie empiryczne – dorośli i dzieci powyżej 5 lat: 2 g dożylnie co 4–6 h, alternatywnie w skojarzeniu z gentamycyną dożylnie 5–7 mg/kg mc. co 24 h lub gentamycyną 1,5 mg/kg mc. dożylnie lub domięśniowo co 8 h. Dzieci od 2 miesięcy do 5 lat: 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 4–6 h, w skojarzeniu z ceftriaksonem 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie lub domięśniowo co 24 h. Noworodki: 50 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 4–6 h, w skojarzeniu z cefotaksymem 50–75 mg/kg mc. (maks. 2 g) dożylnie co 8 h. Zakażenia OUN (Staphylococcus aureus metycylinowrażliwy) – dorośli: 2 g dożylnie co 4 h. Zakażenia związane z linią naczyniową – dorośli: 2 g dożylnie co 4–6 h. Zespół wstrząsu toksycznego – dorośli: 1–2 g dożylnie co 4 h. Mukowiscydoza: z uwagi na znaczny wzrost objętości dystrybucji i trzykrotnie szybszą eliminację (2,5-krotny wzrost klirensu pozanerkowego) należy rozważyć większą dawkę i kontrolować stężenie w surowicy. Niewydolność nerek: wymaga ostrożności – może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępu między dawkami. Czas leczenia: zależny od ciężkości i rodzaju zakażenia; podawanie jeszcze przez 2–4 dni po ustąpieniu objawów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe - nadwrażliwość na penicyliny lub cefalosporyny - jednoczesne stosowanie środków hamujących perystaltykę w rzekomobłoniastym zapaleniu okrężnicy Ostrożnie: - skłonność do reakcji alergicznych na wiele różnych substancji oraz astma oskrzelowa (większe ryzyko nadwrażliwości) - wcześniejsza alergia na penicylinę - zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza przy dużych dawkach - niewydolność nerek współistniejąca z zaburzeniami czynności wątroby (konieczne monitorowanie stężenia w surowicy) - długotrwałe stosowanie (sporadycznie nadmierny wzrost opornych bakterii lub drożdżaków, ryzyko nadkażenia) - mukowiscydoza (konieczna kontrola stężenia i rozważenie większej dawki) - podanie parenteralne (bardzo rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne, częstsze tą drogą) - ciężka, uporczywa biegunka (ryzyko rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy najczęściej wywołanego przez Clostridioides difficile) - konieczność utrzymywania diety niskosodowej (zawartość sodu)

Probenecyd zwiększa stężenie kloksacyliny w surowicy oraz wydłuża jej okres półtrwania. Kloksacylina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna), co może prowadzić do krwotoku. Metotreksat – kloksacylina może powodować zwolnienie eliminacji metotreksatu przez kanaliki nerkowe, co prowadzi do wzrostu toksyczności metotreksatu. Doustne środki antykoncepcyjne – może zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny; zaleca się stosowanie dodatkowo niehormonalnych metod antykoncepcji. Synergizm – kloksacylina wykazuje synergizm z ampicyliną i kwasem fusydynowym. Może być stosowana z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, w tym ampicyliną, w celu uzyskania szerszego spektrum działania. Antagonizm – erytromycyna, tetracykliny, chloramfenikol wraz z kloksacyliną działają antagonistycznie. Antybiotyki aminoglikozydowe – niezgodne fizykochemicznie, nie należy podawać tych antybiotyków jednocześnie. Prokwanil – może powodować spadek stężenia kloksacyliny w surowicy i obniżać skuteczność leczenia. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych – wpływa na wyniki oznaczeń 17-oksosteroidów i oksogennych steroidów w moczu oraz może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania glukozy w moczu metodami redukcyjnymi.

Ogólnie dobrze tolerowana; działania niepożądane występują stosunkowo rzadko. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo rzadko: przemijająca eozynofilia, leukopenia, neutropenia, zaburzenia czynności płytek krwi, małopłytkowość, agranulocytoza, zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość hemolityczna. Reakcje nadwrażliwości. Bardzo rzadko: natychmiastowe reakcje alergiczne (obrzęk naczynioruchowy, skurcz krtani, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia, zapaść naczyniowa, śmierć); opóźnione reakcje alergiczne takie jak gorączka, złe samopoczucie, bóle mięśni, bóle stawów, bóle brzucha, wysypki skórne (mogą wystąpić 48 godzin do 2-4 tygodni po rozpoczęciu terapii), objawy choroby posurowiczej, alergiczne zapalenie naczyń. Reakcje nadwrażliwości występują najczęściej u pacjentów uczulonych na wiele alergenów, z astmą, katarem siennym lub pokrzywką w wywiadzie, którym podaje się duże dawki leku, zwłaszcza parenteralnie. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo rzadko: objawy neurotoksyczności (przemijająca nadmierna ruchliwość, pobudzenie, niepokój, senność, stan dezorientacji i (lub) zawroty głowy). Objawy te pojawiają się głównie u pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących duże dawki leku. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: biegunka. Bardzo rzadko: nudności, wymioty, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie jamy ustnej, czarny język włochaty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Bardzo rzadko: podwyższona aktywność aminotransferaz, a w pojedynczych przypadkach może wystąpić żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby. Objawy te mijają po odstawieniu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: wysypka, świąd, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry. Natychmiastowe wystąpienie pokrzywki świadczy o reakcji alergicznej na kloksacylinę. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Bardzo rzadko: bezmocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia czynności kanalików nerkowych. Objawami tych zaburzeń są najczęściej wysypka, gorączka, eozynofilia, krwiomocz, białkomocz; występują najczęściej u pacjentów otrzymujących duże dawki leku i (lub) z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Rzadko: zaczerwienienie skóry w miejscu podania lub zakrzepowe zapalenie żył. Bardzo rzadko: gorączka, ból i zawroty głowy – ustępują po odstawieniu.

Ciąża: brak odpowiednio licznych, dobrze kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych, a wyniki badań nad rozmnażaniem u zwierząt nie zawsze w pełni odzwierciedlają działanie na płód u ludzi – dopuszczalna jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Laktacja: ograniczone – kloksacylina przenika do mleka ludzkiego. U karmiących piersią należy zachować ostrożność, ponieważ może powodować działania niepożądane u karmionego dziecka – uczulenie, biegunkę, zakażenie drożdżakami. Płodność: ograniczone dane u ludzi, a badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające.

Brak danych o wpływie kloksacyliny na sprawność psychofizyczną.

Wchłanianie: niepełne z przewodu pokarmowego, zmniejszane przez obecność pokarmu w żołądku. Stabilna w środowisku kwaśnym, co umożliwia podawanie doustne. Po dawce doustnej 500 mg u osób na czczo stężenie maksymalne w osoczu 7–15 µg/mL osiągane w ciągu 1–2 godzin. Wchłanianie pełniejsze po podaniu domięśniowym – stężenie maksymalne ok. 15 µg/mL po 30 minutach od dawki 500 mg. Po infuzji dożylnej 2 g w ciągu 20 minut stężenie maksymalne 280 µg/mL, a w ciągu 30 minut 100 µg/mL; po 2 godzinach stężenie wynosi 0,6 µg/mL. Podwojenie dawki może podwoić stężenie w osoczu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza około 94%. Dobrze przenika do zmienionych zapalnie kości i stawów, płynu opłucnowego, maziowego, jam surowiczych oraz ropy. Stężenia terapeutyczne osiągane w płynie opłucnowym, maziowym i w kości. Przenika przez łożysko i do mleka; do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika tylko w stanach zapalnych. Metabolizm: metabolizowana w ograniczonym stopniu; lek w postaci niezmienionej oraz metabolity wydalane z moczem drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Eliminacja: okres półtrwania 30–45 minut, wydłużony u noworodków. U pacjentów z niewydolnością nerek wydłuża się do 1–2 godzin. Wydalana głównie przez nerki (około 40–60%) w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego oraz w niewielkiej ilości z żółcią (około 10%). Dializa: usuwana w minimalnym stopniu metodą hemodializy i dializy otrzewnowej, do 5%. Sytuacje szczególne: u pacjentów z mukowiscydozą eliminacja następuje trzy razy szybciej niż u osób zdrowych – w tej grupie stosuje się większe dawki z jednoczesnym monitorowaniem stężenia w surowicy. Stężenia w osoczu zwiększane przez probenecyd. Postać dowymieniowa (kloksacylina benzatynowa): wchłanianie ogólnoustrojowe na nieistotnym poziomie; niewielka część docierająca do krążenia obwodowego wydalana głównie przez nerki, a w mniejszym stopniu z żółcią.