Klopidogrel

Tienopirydynowy lek przeciwpłytkowy, analog tiklopidyny, hamujący agregację płytek indukowaną difosforanem adenozyny (ADP), stosowany w zaburzeniach zakrzepowo-zatorowych. Należy do grupy inhibitorów agregacji płytek z wyłączeniem heparyny. Prolek – czynne działanie hamujące agregację wywiera jeden z jego metabolitów, a do jego powstania konieczna jest biotransformacja przy udziale enzymów układu cytochromu CYP450. Czynny metabolit wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 oraz dalszą, indukowaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek. Poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek przez uwolniony ADP hamuje również agregację indukowaną przez agonistów innych niż ADP. Wiązanie z receptorem ma charakter nieodwracalny – płytki poddane działaniu pozostają pod jego wpływem przez resztę swojego życia (około 7–10 dni), a powrót prawidłowej czynności następuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju. Ponieważ czynny metabolit powstaje przy udziale enzymów CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub może być hamowana przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów uzyskuje się wystarczające zahamowanie agregacji płytek.

Substancja przeciwpłytkowa stosowana u dorosłych w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych w miażdżycy. W monoterapii: u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych. W ostrym zespole wieńcowym, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA): bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent podczas zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej; z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym pacjentów poddawanych implantacji stentu) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego. W skojarzeniu z ASA u pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA, wynik ABCD2 ≥ 4) lub niewielkiego udaru niedokrwiennego (IS, NIHSS ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub IS. W skojarzeniu z ASA w migotaniu przedsionków: u pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie – w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru.

Doustnie, niezależnie od posiłku. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: 75 mg raz na dobę. Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg. Kontynuacja dawką 75 mg raz na dobę z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę. Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, aby dawka ASA nie była większa niż 100 mg; nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach. Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST – leczenie farmakologiczne, kwalifikacja do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego: dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie rozpoczyna się bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone rozpoczyna się jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuuje przez co najmniej 4 tygodnie; nie badano korzyści ze skojarzonego stosowania klopidogrelu i ASA przez ponad 4 tygodnie w tym modelu leczenia. Przy planowanej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI): dawka nasycająca 600 mg u pacjentów poddanych leczeniu pierwotnemu PCI oraz u pacjentów poddanych zabiegowi PCI dłużej niż 24 godziny od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. U pacjentów w wieku ≥75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać ostrożnie. Dawkę nasycającą 300 mg podaje się pacjentom poddanym zabiegowi PCI w ciągu 24 godzin od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Kontynuacja dawką 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA w dawce 75 mg – 100 mg na dobę; leczenie skojarzone rozpoczyna się jak najszybciej po pojawieniu się objawów i kontynuuje do 12 miesięcy. Umiarkowane lub wysokie ryzyko TIA (ABCD2 ≥4) lub niewielki udar niedokrwienny (NIHSS ≤3): dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg raz na dobę i ASA 75 mg -100 mg raz na dobę. Leczenie klopidogrelem i ASA rozpoczyna się w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuuje przez 21 dni, a następnie stosuje się pojedynczą terapię przeciwpłytkową. Migotanie przedsionków: 75 mg w pojedynczej dawce dobowej, jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym 75-100 mg na dobę. Pominięcie dawki: przed upływem 12 godzin od planowego czasu przyjęcia dawki – niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a następną w przewidzianym czasie; po upływie 12 godzin – przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować dawki podwójnej. Dzieci i młodzież: nie stosować ze względu na wątpliwości dotyczące skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: doświadczenie terapeutyczne ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: ograniczone doświadczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - czynne patologiczne krwawienie, np. wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy - nadwrażliwość na olej sojowy lub arachidowy (dot. postaci zawierającej lecytynę z oleju sojowego) Ostrożnie: - zwiększone ryzyko krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych - zmiany chorobowe usposabiające do krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowe - jednoczesne przyjmowanie ASA, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, NLPZ (w tym inhibitorów Cox-2), SSRI, silnych induktorów CYP2C19 lub innych leków zwiększających ryzyko krwawienia, np. pentoksyfiliny - jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (niezalecane) - potrójna terapia przeciwpłytkowa (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru (niezalecana) - dawka nasycająca 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia ST w wieku ≥75 lat (niezalecana) - znaczny udar niedokrwienny (NIHSS >4) – podwójne leczenie przeciwpłytkowe niezalecane - niewielki udar niedokrwienny lub umiarkowane/wysokie ryzyko TIA z planowaną endarterektomią tętnic szyjnych, trombektomią wewnątrznaczyniową, leczeniem trombolitycznym lub przeciwzakrzepowym – podwójne leczenie przeciwpłytkowe niezalecane - zaburzenia czynności nerek - umiarkowanie nasilone choroby wątroby ze skłonnością do krwawień - jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (niezalecane) - jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP2C19 (niezalecane) - jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP2C8 - nadwrażliwość na inne tienopirydyny (tyklopidyna, prasugrel) ze względu na reakcje krzyżowe

Leki zwiększające ryzyko krwawienia: skojarzenie z produktami zwiększającymi ryzyko krwawienia wymaga ostrożności ze względu na możliwy efekt addycyjny. Doustne leki przeciwzakrzepowe: nie zaleca się jednoczesnego stosowania z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień. Choć dawka 75 mg/dobę nie wpłynęła na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, jednoczesne podawanie z warfaryną zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę. Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności. Kwas acetylosalicylowy: ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia; możliwa jest jednak interakcja farmakodynamiczna prowadząca do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego skojarzenie wymaga ostrożności. Heparyna: stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało jej wpływu na krzepnięcie, a heparyna nie wpływała na hamowanie agregacji płytek przez klopidogrel. Możliwa jest interakcja farmakodynamiczna zwiększająca ryzyko krwawienia, dlatego skojarzenie wymaga ostrożności. Leki trombolityczne: przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego częstość klinicznie znaczącego krwawienia była podobna jak przy skojarzeniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA. NLPZ: jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Wobec braku badań z innymi NLPZ nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego dotyczy wszystkich NLPZ, dlatego skojarzenie z NLPZ, w tym z inhibitorami COX-2, wymaga ostrożności. SSRI: wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego skojarzenie z klopidogrelem wymaga ostrożności. Agoniści opioidowi: mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie przez spowolnienie opróżniania żołądka; znaczenie kliniczne nieznane, ale u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wymagających morfiny lub innych agonistów opioidowych należy rozważyć pozajelitowy lek przeciwpłytkowy. Induktory CYP2C19: ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez CYP2C19, leki zwiększające aktywność tego enzymu mogą zwiększyć stężenie czynnego metabolitu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, zwiększając stężenie czynnego metabolitu i nasilając zahamowanie agregacji płytek, co może szczególnie zwiększać ryzyko krwawień – nie zaleca się podawania silnych induktorów CYP2C19. Inhibitory CYP2C19: leki hamujące ten enzym mogą zmniejszać stężenie czynnego metabolitu; znaczenie kliniczne nie zostało ustalone, ale dla ostrożności odradza się skojarzenie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19. Do silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 należą m.in. omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej: omeprazol 80 mg raz na dobę, podawany jednocześnie z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin, zmniejszał ekspozycję na czynny metabolit o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca), z odpowiadającym zmniejszeniem działania przeciwpłytkowego o 39% i 21%. Podobnej interakcji należy oczekiwać z ezomeprazolem, dlatego dla ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z omeprazolem lub ezomeprazolem. Pantoprazol i lanzoprazol zmniejszały ekspozycję na metabolit w mniejszym stopniu – pantoprazol 80 mg raz na dobę obniżał stężenie czynnego metabolitu o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca), z ograniczeniem zahamowania agregacji odpowiednio o 15% i 11%, co wskazuje na możliwość jednoczesnego stosowania z pantoprazolem. Leki blokujące receptory H2 oraz leki zobojętniające sok żołądkowy nie zakłócały działania przeciwpłytkowego klopidogrelu. Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa: u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, będących w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych, wykazano istotnie zmniejszone zahamowanie agregacji płytek. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydentów zakrzepowych przy stosowaniu dawki nasycającej klopidogrelu; jednoczesne stosowanie z rytonawirem może zmniejszać średnie zahamowanie agregacji, dlatego odradza się skojarzenie ze wzmocnionymi schematami przeciwretrowirusowymi. Substraty CYP2C8: klopidogrel zwiększał u zdrowych ochotników ekspozycję na repaglinid, co in vitro wiązano z zahamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu skojarzenie z lekami eliminowanymi głównie przez CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności. Rozuwastatyna: klopidogrel zwiększał narażenie na rozuwastatynę 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax) po dawce 300 mg oraz 1,4-krotnie (AUC), bez wpływu na Cmax, po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg. Brak istotnych interakcji: nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych przy podawaniu z atenololem, nifedypiną lub obydwoma tymi lekami, ani wpływu fenobarbitalu lub estrogenu na aktywność farmakodynamiczną klopidogrelu. Klopidogrel nie zmieniał farmakokinetyki digoksyny ani teofiliny, a leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia jego wchłaniania. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Dodatkowo klopidogrel może hamować izoenzym CYP2C9, przez co teoretycznie możliwe są interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym; może też hamować CYP2B6. Ketokonazol zmniejszał stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu oraz ograniczał jego działanie hamujące płytki. Opisywano również przypadki rabdomiolizy u pacjentów, którym dodano klopidogrel do cyklosporyny i statyny (atorwastatyny, lowastatyny lub simwastatyny), przy czym rabdomioliza rozwijała się 1–3 tygodnie po włączeniu klopidogrelu, mimo wcześniejszego tolerowania samego skojarzenia cyklosporyny ze statyną.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży; z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie klopidogrelu do mleka samic w okresie laktacji. Ze względów bezpieczeństwa nie należy karmić piersią w czasie leczenia. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym klopidogrel wchłania się szybko; średnie maksymalne stężenie niezmienionego związku (ok. 2,2–2,5 ng/ml po dawce 75 mg) osiągane po ok. 45 min. Wchłanianie ustalane na podstawie wydalania metabolitów w moczu wynosi co najmniej 50%. Prolek – mechanizm metaboliczny: w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm dwiema drogami: przez esterazy – hydroliza do nieaktywnego kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów) oraz przez liczne izoenzymy cytochromu P450. Najpierw powstaje metabolit pośredni – 2-oksoklopidogrel, przekształcany następnie do czynnego metabolitu – pochodnej tiolowej. Czynny metabolit tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek, hamując ich agregację. Wiązanie z białkami: klopidogrel i główny krążący metabolit wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza (odpowiednio 98% i 94%); wiązanie nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń. Dawka nasycająca: Cmax czynnego metabolitu dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg niż po 4 dniach dawki podtrzymującej 75 mg; Cmax po ok. 30–60 min od przyjęcia dawki. Eliminacja i okres półtrwania: po dawce doustnej znakowanej 14C ok. 50% wydalane w moczu i ok. 46% z kałem w ciągu 120 h. okres półtrwania klopidogrelu po pojedynczej dawce 75 mg ok. 6 h; okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego (nieczynnego) metabolitu 8 h po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Farmakogenetyka CYP2C19: CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu czynnego metabolitu i metabolitu pośredniego; farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. allel CYP2C19*1 – pełny metabolizm; allele *2 i *3 nieczynne, odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u rasy białej (85%) i żółtej (99%); rzadsze allele o zmniejszonym/braku metabolizmu: *4, *5, *6, *7, *8. osoby ze słabym metabolizmem mają dwa allele nieczynne; częstość słabego metabolizmu ok. 2% (rasa biała), 4% (czarna), 14% (żółta). u osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit zmniejszona o 63–71%. metaanaliza 6 badań (335 pacjentów): ekspozycja na czynny metabolit mniejsza o 28% przy metabolizmie średnim i o 72% przy słabym, z odpowiednim zmniejszeniem hamowania agregacji płytek (różnica IPA 5,9% i 21,4%). u osób ze słabym metabolizmem schemat 600 mg/150 mg daje większą ekspozycję na czynny metabolit niż 300 mg/75 mg. Zaburzenia czynności nerek: po wielokrotnych dawkach 75 mg/dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie indukowanej ADP agregacji płytek mniejsze (o 25%) niż u zdrowych, ale wydłużenie czasu krwawienia podobne; tolerancja kliniczna dobra. Zaburzenia czynności wątroby: po wielokrotnych dawkach 75 mg/dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby hamowanie indukowanej ADP agregacji płytek porównywalne do zdrowych, a średnie wydłużenie czasu krwawienia podobne w obu grupach.