Konestat alfa

Rekombinowany inhibitor esterazy C1 ludzkiego układu dopełniacza (rhC1-INH); inne leki hematologiczne, stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; ATC B06AC04. Konestat alfa to analog ludzkiego C1-INH pozyskiwany z mleka królików transgenicznych zawierających gen kodujący ludzki C1-INH; sekwencja aminokwasów identyczna z ludzkim C1-INH. Podstawa patofizjologiczna: białko osocza C1-INH jest głównym regulatorem aktywacji układu kontaktu i układu dopełniacza in vivo; w HAE występuje heterozygotyczny niedobór C1-INH, prowadzący do niekontrolowanej aktywacji tych układów i wytwarzania mediatorów reakcji zapalnej, co klinicznie objawia się ostrymi napadami obrzęku naczynioruchowego. Mechanizm: hamowanie licznych proteaz docelowych układu kontaktu i dopełniacza – aktywowanego C1, kalikreiny, czynnika XIIa i czynnika XIa; właściwości hamujące porównywalne z C1-INH pochodzącym z osocza ludzkiego. Efekt farmakodynamiczny: składowa dopełniacza C4 jest substratem dla aktywowanego C1, a pacjenci z HAE mają małe stężenia C4 w krążeniu; wpływ konestatu alfa polega na zależnym od dawki przywróceniu homeostazy dopełniacza przy aktywności C1-INH w osoczu powyżej 0,7 j./ml (dolna granica normy). W dawce 50 j./kg zwiększa aktywność C1-INH w osoczu do ponad 0,7 j./ml na około 2 godziny.

Ostre napady dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) wywołanego niedoborem inhibitora esterazy C1 – u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku ≥2 lat.

Leczenie inicjuje i nadzoruje lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Dorośli, młodzież i dzieci ≥2 lat: masa ciała do 84 kg – jedno wstrzyknięcie dożylne 50 j./kg mc. Masa ciała 84 kg lub większa – jedno wstrzyknięcie dożylne 4200 j. (2 fiolki). W większości przypadków do opanowania ostrego napadu obrzęku naczynioruchowego wystarcza podanie jednej dawki. Przy niedostatecznej odpowiedzi klinicznej dopuszcza się dodatkową dawkę (50 j./kg mc. do 4200 j.) według uznania lekarza. U dorosłych i młodzieży dodatkową dawkę można podać po upływie 120 minut, a u dzieci – po upływie 60 minut. Nie należy podawać więcej niż dwie dawki w ciągu 24 godzin. Obliczanie dawki: wg masy ciała pacjenta; przy mc. do 84 kg objętość do podania (ml) = masa ciała (kg) × 50 (j./kg) / 150 (j./ml), czyli masa ciała (kg) / 3. Przy mc. 84 kg lub większej podaje się 28 ml, co odpowiada 4200 j. (2 fiolki). Dzieci i młodzież: stosowany u młodzieży i dzieci ≥2 lat w takiej samej dawce jak u dorosłych (50 j./kg mc.). Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci <2 lat – brak dostępnych danych klinicznych. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): dane ograniczone; brak podstaw, by odpowiedź na leczenie była odmienna. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki, ponieważ konestat alfa nie podlega klirensowi nerkowemu. Zaburzenia czynności wątroby: brak doświadczenia klinicznego; mogą wydłużać okres półtrwania w osoczu, ale bez prawdopodobnego znaczenia klinicznego; brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Sposób podania: dożylnie, przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia. Przygotowany roztwór podaje się w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym około 5 minut.

Bezwzględne przeciwwskazania: - znane lub podejrzewane uczulenie na króliki Ostrożnie: - z uwagi na śladową zawartość białka króliczego (pozyskiwanie z mleka królików transgenicznych) wskazany wywiad co do wcześniejszej ekspozycji na antygeny królika i objawów uczulenia - ryzyko reakcji nadwrażliwości imitujących napad obrzęku naczynioruchowego; konieczny ścisły nadzór podczas i po podaniu - potwierdzona klinicznie alergia na mleko krowie (możliwość reakcji krzyżowych) - czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (założone na stałe cewniki, zakrzepica w wywiadzie, miażdżyca tętnic, doustne środki antykoncepcyjne lub niektóre androgeny, otyłość olbrzymia, unieruchomienie) – ryzyko ciężkich tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Brak formalnych badań interakcji. Ze względu na opisywane interakcje między tkankowym aktywatorem plazminogenu (tPA) a produktami zawierającymi inhibitor C1-esterazy (C1-INH), przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tPA.

Najczęstszym działaniem niepożądanym są nudności, klasyfikowane jako często. Niezbyt często: ból głowy; zawroty głowy; niedoczulica; oszołomienie; obrzęk ucha; podrażnienie gardła; biegunka; dyskomfort w jamie brzusznej; zaburzenia czucia w obrębie jamy ustnej; pokrzywka; anafilaksja. Z częstością nieznaną: reakcje nadwrażliwości. W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek nadwrażliwości. U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych były podobne jak u dorosłych.

Brak doświadczenia klinicznego u kobiet w ciąży i karmiących piersią. W jednym badaniu na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w okresie ciąży i karmienia piersią, z wyjątkiem sytuacji, gdy lekarz prowadzący uzna, że korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Brak danych dotyczących wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.

Na podstawie poznanego profilu farmakologicznego i działań niepożądanych nie przewiduje się wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ponieważ jednak notowano bóle i zawroty głowy oraz oszołomienie – mogące też wynikać z samego napadu HAE – odradza się prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn w razie ich wystąpienia.

Objętość dystrybucji ok. 3 l, odpowiadająca objętości osocza. Eliminacja z krążenia zachodzi przez wątrobę – w badaniach na zwierzętach konestat alfa usuwany jest w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza. Nie zachodzi wydalanie, ponieważ substancja jest usuwana z krążenia w drodze endocytozy receptorowej z następczą całkowitą hydrolizą/rozpadem w wątrobie. Okres półtrwania wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Po podaniu w dawce 50 j./kg pacjentom z bezobjawowym HAE Cmax wynosiło 1,36 j./ml. Dzieci: po dawce 50 j./kg u 18/20 dzieci uzyskano stężenia funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości (dolna granica normy) po 5 min i (lub) 2–4 h od podania. Średnia Cmax funkcjonalnego C1-INH dla pierwszego napadu wynosiła 123% normy (zakres 62–168%), a AUC0-3 – 171% normy (zakres 95–244%). Model populacyjny PK wskazuje, że po dawce 50 j./kg stężenie funkcjonalnego C1-INH >70% wartości prawidłowej uzyskuje 96,0% dzieci w wieku od 2 do ≤13 lat oraz 90,5% dzieci w wieku od 2 do <5 lat.